劉娜 張紹峰

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的并通過血液等途徑傳播的一種慢性肝臟疾病。 CHB 臨床表現(xiàn)多樣，部分病人可進展為肝硬化，少數(shù)發(fā)展為肝癌導致病人死亡。 我國的老年肝病病人以病毒性肝炎為主，而其中超過50%的病人為CHB 或乙型肝炎肝硬化。 核苷(酸)類似物(nucleoside analogues，NAs)作為抑制HBV 復制的口服藥物因其高效性及便利性現(xiàn)已被廣泛應用于臨床。美國肝病研究學會(AASLD)推薦替諾福韋(TDF)和恩替卡韋(ETV)作為CHB 抗病毒治療的一線藥物［1］。2013 年TDF 作為治療HBV 感染的藥物在國內(nèi)批準上市，2014 年被批準用于青少年(12 歲以上)及成人CHB 的治療，其耐藥屏障高、HBV 抑制作用強，相較于其他NAs 耐藥的挽救治療仍有較好的療效［2］。 口服抗病毒藥物在人體內(nèi)均通過腎臟代謝［3］，而大于60 歲的老年病人使用TDF 對腎臟影響的相關報道較少。本研究回顧性分析使用TDF 或ETV 老年病人的臨床資料，比較兩者治療老年CHB 的療效及其對腎功能的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集本院2014 ～2018 年診治的50例CHB 病人的臨床資料，男33 例，女17 例。 納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》［4］診治標準；(2)年齡60 ～70 歲；(3)NAs 初始治療或使用拉米夫定(LAM)等出現(xiàn)病毒學突破轉(zhuǎn)而換用TDF或ETV 的病人；(4)規(guī)律單藥使用TDF 或ETV 時間≥2 年。 排除標準：(1)重疊感染其他肝炎病毒或免疫缺陷病毒(HIV)者；(2)有其他肝損害原因，如嗜酒、自身免疫性疾病等；(3)合并慢性腎功能不全(CKD)或腎臟相關疾??；(4)合并惡性腫瘤等嚴重器質(zhì)性疾病。按病人使用的抗病毒藥物分為TDF 組(300 mg/d)22例和ETV 組(0.5 mg/d)28 例。

1.2 方法 (1)比較2 組病人治療前的社會學資料及乙型肝炎E 抗原(HBeAg)、HBV DNA、腎功能等數(shù)據(jù)。 (2)比較2 組病人治療3、6、12、18、24 個月時病毒學應答(HBV DNA ＜500 IU/mL) 比例及血清肌酐(serum creatitine， SCr)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein，RBP)等指標水平變化情況。 生化指標由我院檢驗科采用羅氏全自動分析儀測定；HBV DNA 定量分析由我院肝病研究室采用PCR 熒光探針法測定；eGFR 采用全國eGFR 課題協(xié)作組提出的腎臟病改良簡化MDRD 公式計算：eGFR［mL/(min·1.73 m2)］＝186×［SCr(μmol/L)/88.4］－1.154×［年齡(歲)］－0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233)［5］。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0 進行數(shù)據(jù)分析處理，計量資料以均數(shù)±標準差()表示，重復測量數(shù)據(jù)比較采用重復測量方差分析，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(n)表示，組間比較采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組基線資料比較 2 組病人的人口學資料、HBeAg 陽性率、HBV DNA 水平及各項腎功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表1。

表1 2 組基線資料比較

項目 TDF 組（n＝22） ETV 組（n＝28）年齡（歲） 64.6±2.4 65.6±2.6男性（n，%） 13（59.1） 18（64.3）HBeAg 陽性（n，%） 14（63.6） 21（75.0）HBV DNA（lgIU/mL） 5.54±0.85 5.87±0.92 SCr（μmol/L） 69.28±15.93 72.68±17.67 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］ 102.98±20.49 104.41±23.01 β2-MG（mg/L） 2.37±0.61 2.25±0.69 RBP（mg/L） 34.81±11.84 32.33±10.55

2.2 2 組治療過程中HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較 2 組病人在使用TDF 或ETV 治療后，均出現(xiàn)了較好的病毒學應答。 治療過程中2 組各時點HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見圖1。 2 組病人在治療24 個月時均未出現(xiàn)病毒學突破。

圖1 2 組病人治療不同時間點HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 2 組病人治療過程中腎功能指標水平比較 治療過程中，2 組各時點的SCr、eGFR 水平差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2、3；治療18、24 個月時，TDF組病人的β2-MG 水平明顯高于ETV 組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表4；治療24 個月時，TDF 組的RBP 水平顯著高于ETV 組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表5。

表2 2 組病人治療過程中SCr 水平比較(，μmol/L)

表2 2 組病人治療過程中SCr 水平比較(，μmol/L)

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 70.94±16.91 71.35±15.72 72.92±16.14 71.11±17.18 72.20±16.57 ETV 組（n＝28） 71.76±17.23 73.19±16.89 72.65±17.01 73.37±17.63 73.59±17.32

表3 2 組病人治療過程中eGRF 水平比較［，mL/(min·1.73 m2)］

表3 2 組病人治療過程中eGRF 水平比較［，mL/(min·1.73 m2)］

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 103.58±18.77 102.34±20.16 102.79±19.41 101.67±20.78 99.52±21.46 ETV 組（n＝28） 105.23±19.43 104.29±19.72 105.85±21.35 107.48±22.63 106.71±23.07

表4 2 組病人治療過程中β2-MG 水平比較(，mg/L)

表4 2 組病人治療過程中β2-MG 水平比較(，mg/L)

注：與TDF 組比較，*P＜0.05

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 2.51±0.58 2.47±0.60 2.64±0.63 2.83±0.62 2.87±0.67 ETV 組（n＝28） 2.33±0.63 2.42±0.68 2.39±0.65 2.44±0.67* 2.49±0.71*

表5 2 組病人治療過程中RBP 水平比較(，mg/L)

表5 2 組病人治療過程中RBP 水平比較(，mg/L)

注：與TDF 組比較，*P＜0.05

組別 3 個月 6 個月 12 個月 18 個月 24 個月TDF 組（n＝22） 35.82±11.15 35.27±10.87 37.31±12.23 38.86±11.72 40.87±12.93 ETV 組（n＝28） 34.19±11.67 34.86±12.41 35.70±13.35 36.27±11.78 35.43±13.04*

3 討論

目前NAs 已廣泛應用于臨床，不但具有高效抑制HBV DNA 復制、降低病毒載量的能力，還有改善肝組織病變、逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化、降低肝癌發(fā)病率的作用，且耐受性良好，使用方便，已成為CHB 治療的主要藥物。NAs 雖然能快速抑制HBV 病毒復制，但無法清除整合在肝細胞核內(nèi)的共價、閉合、環(huán)狀DNA(cccDNA)，故需要長期口服，因此NAs 的安全性及基因型耐藥值得關注。 2015 年CHB 防治指南更新，對NAs 的選擇，建議初治時優(yōu)先推薦ETV 和TDF［4］。 NAs 在人體內(nèi)均通過腎臟進行代謝。 曾有研究報道，HIV 感染者應用TDF 的過程中出現(xiàn)SCr 升高、乳酸酸中毒、血磷降低、急性腎衰竭、骨損害等臨床表現(xiàn)［6］。 動物研究發(fā)現(xiàn)，應用TDF 后的大鼠腎近曲小管腫脹，上皮細胞變性或刷狀緣脫落，線粒體DNA 數(shù)量減少，細胞色素C 氧化酶表達受損，表明TDF 可引起特異性的腎毒性反應［7］。 但臨床上發(fā)現(xiàn)，對于無基礎腎臟疾病或腎功能不全的CHB 病人來說，TDF 導致腎功能損害的概率很低，且停用藥物后腎功能損害可逆轉(zhuǎn)，而ETV 對腎功能的損害至今仍鮮有報道［8-9］。

臨床上評估腎功能一般首先關注SCr，但多種外在因素(如饑餓、消瘦、腹水等)可影響SCr 的水平。改良的MDRD 公式不僅基于SCr 和年齡，還添加了我國的種族系數(shù)，適合國人，以MDRD 公式計算的eGFR是評價早期腎功能的一項重要指標。 β2-MG 可以自由通過腎小球濾過膜，絕大部分被腎小管重吸收降解，早期腎功能受損時，β2-MG 濃度升高，因此β2-MG 是一種比較靈敏地反映腎損傷的指標［10］。 RBP 可經(jīng)腎小球自由濾過，大部分由近端小管重吸收，當腎小球濾過功能受損時，血中RBP 含量明顯升高，故可用于早期腎功能檢測［11］。

本研究比較了使用TDF 和ETV 的老年CHB 病人在治療期間腎功能的變化。 研究結(jié)果表明，在治療過程中，2 組病人的eGFR 水平有下降趨勢，RBP 及β2-MG 水平有增高趨勢，反映出長期使用這兩種藥物可能會對部分病人的腎功能有影響，但均未出現(xiàn)嚴重的腎功能損害。 在長達兩年的治療隨訪中，TDF 組的病人隨治療時間延長，其eGFR 有下降趨勢；在治療18、24 個月時，TDF 組的β2-MG 水平增高更明顯；在治療24 個月時，TDF 組的RBP 水平增高更明顯。 提示使用TDF 的病人腎功能異?？赡艹霈F(xiàn)得更早。 隨著治療時間的延長及病人年齡的增長，繼續(xù)使用TDF 是否會出現(xiàn)嚴重的腎損害還需后續(xù)長期的隨訪和觀察。

腎小球濾過率隨年齡增長而呈逐漸下降趨勢，對于老年人，選擇抗病毒方案時需同時考慮藥物對腎功能的影響。 相較于ETV，TDF 開始用于治療CHB 病人的時間較短，使用人數(shù)較少，耐藥屏障高，如使用其他NAs 藥物發(fā)生病毒學突破，可以轉(zhuǎn)向TDF 作為挽救治療，因此TDF 具有獨特的臨床優(yōu)勢［12］。 但TDF 對腎臟的不良反應，使其在臨床上的應用具有一定的局限性。 本研究表明，在服用TDF 近兩年的時間里，病人才開始出現(xiàn)早期的腎功能改變，提示TDF 的使用不應為年齡所限制，應更多考慮其臨床治療價值。 對于老年CHB 病人，如伴有腎功能不全或嚴重骨質(zhì)疏松等情況，則應盡可能避免使用TDF，或轉(zhuǎn)為使用替諾福韋艾拉酚胺(TAF)［13］。 長期使用TDF 的老年病人，應密切關注其腎功能，這樣既可以確保抗病毒的療效，亦可及時預防不良反應。