周 晴，何瀚夫，汪 晟，熊曙光

肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國惡性腫瘤中居首位[1]。外科手術切除是治療早期肺癌的最佳選擇，然而，超過20%早期肺癌患者由于并發(fā)癥或心肺功能差失去手術條件[2]。因此，通常采用姑息性化療和放療治療晚期肺癌，其1 年生存率僅為15%～35%[3]。冷凍消融技術作為微創(chuàng)治療手段，被廣泛用于實體腫瘤的治療，如前列腺癌、腎細胞癌和肝細胞癌，均取得良好的效果，近些年也逐漸成為治療肺癌新的選擇[3-4]。CT 引導下的氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融術是一種侵襲性小的消融或減瘤方法，可根據(jù)患者的疾病不同階段提供根治性或姑息性治療，且成本可接受[5]。本研究對2013 年至今，課題組納入接受氬氦刀治療的肺癌Ⅲb/Ⅳ期患者臨床資料，評估其安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 選取2013 年1 月至2018 年8 月在成都醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院（核工業(yè)四一六醫(yī)院）和成都市城北醫(yī)院住院治療的肺癌Ⅲb/Ⅳ期患者47 例，年齡為43～85 歲，平均（61.8±8.6）歲，其中男28 例，女19 例，均取得肺惡性腫瘤病理學依據(jù)。納入的研究對象均為接受放、化療失敗，CT 證實腫瘤進展或復發(fā)、一般情況較差，不適宜放化療等常規(guī)治療、由于確診時已屬于晚期，失去手術機會，且不愿接受其他治療。所有研究對象在接受氬氦刀治療前，均接受胸部CT、頭顱CT 或MR 和骨掃描檢查，經(jīng)過放射科、胸外科、呼吸科和腫瘤科醫(yī)師的綜合評估。所有患者無氬氦刀冷凍消融治療的禁忌證，排除全身情況差、嚴重出血傾向、妊娠；具有嚴重心、肝、腎、血液系統(tǒng)及精神異常、無法耐受手術的患者。1.1.2 儀器設備 氬氦冷凍系統(tǒng)為以色列Galil 公司Cryo-HITTM 低溫冷凍手術系統(tǒng)。CT 為德國西門子公司16 排螺旋CT 機。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 所有患者術前常規(guī)完善血液生化分析、肝腎功能、凝血功能、心電圖等相關檢查項目，行胸部增強CT 明確腫瘤位置、大小及與周圍組織的關系，確定穿刺點穿刺方向、氬氦刀刀頭大小和選擇單刀或多刀操作。在CT 引導下，用無菌手套裝溫水以保護皮膚，避開血管、神經(jīng)、囊腫，根據(jù)病灶大小選擇針尖直徑為1.47 mm 的冷凍刀，插入腫瘤組織；然后啟動氦氣超低溫冷凍系統(tǒng)，刀尖溫度迅速降至-130℃～-170℃形成冰球，持續(xù)冷凍10 ～15min，術中行CT 掃描，確定冰球覆蓋腫瘤范圍。隨后開啟氬氣復溫系統(tǒng)，使溫度達到15～20℃，復溫時間持續(xù)5～15 min[6]。基于Joule-Thomson 節(jié)流效應，高壓氦氣和氬氣分別使探針起冷凍和解凍效應[6]。上述冷凍和復溫循環(huán)重復1～2次，緩慢拔出氬氦刀，并沿外鞘注入纖維蛋白膠，以降低出血和氣胸發(fā)生的風險。

1.2.2 安全性評價與療效評估 術后立即常規(guī)行胸部CT 掃描，以了解冷凍療效并排除并發(fā)癥。統(tǒng)計手術操作的穿刺成功率，術后發(fā)生與穿刺有關的并發(fā)癥，如出血、氣胸、疼痛、發(fā)熱、皮下氣腫、咯血、胸腔積液、呼吸困難等表現(xiàn)，評估氬氦刀治療的安全性。術后3、6 和12 個月隨訪胸部CT，根據(jù)改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）[7]評估腫瘤病灶變化?；颊呓邮軞搴さ缎g前最后一次胸部CT 掃描結果定義為病灶基線水平。局部療效評價分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），其中CR+PR 作為治療有效。隨訪12、24 和36 個月，觀察患者的總生存期（OS），評價遠期療效。OS 為患者接受氬氦刀治療至最后一次接受隨訪的時間，死亡或失訪認定為隨訪終點。

1.2.3 生活質(zhì)量評價 分別在術前、術后1 周及術后1 個月對患者進行隨訪，完成生活質(zhì)量（QOL）評分表的填寫。量表分別從自我一般情況、家庭與同事的理解程度、自身對腫瘤的認識和對治療的態(tài)度、日?；顒印⒚娌勘砬榧爸委煂θ粘Ｉ畹挠绊懛矫孢M行評價，每一項評分從1 分至5 分，總分為60 分，生活質(zhì)量良好為51～60 分，較好為41～50 分，一般為31～40 分，差為21～30 分，極差為＜20 分。

1.2.4 體能狀態(tài)評價 采用美國東部腫瘤協(xié)助組體能狀態(tài)評分標準（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status, ECOG-PS），分別對研究對象術前及接受氬氦刀治療1 周后進行評價。將患者的活動能力分為0～5 級，0 級為完全正常，5 級為死亡。前后對比評分降低≥1 分定義為體能狀態(tài)改善，升高≥1 分定義為體能狀態(tài)下降，評分不變?yōu)榉€(wěn)定。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，GraphPad Prism 5.0 軟件進行制圖分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（ˉx±s）表示，采用t 檢驗；多組間參數(shù)比較采用方差分析，非參數(shù)比較采用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料

47 例患者均獲隨訪，全組無失訪病例。入組患者中，腫瘤分期為Ⅲb 期14 例，占29.8%，Ⅳ期33例，占70.2%；按組織病理學分：腺癌13 例，鱗癌30例，腺鱗癌4 例。腫瘤直徑在5 cm 以下者23 例，占48.9%，5 cm 及以上患者24 例，占51.1%。

2.2 安全性評價及近期療效評估

本組患者均順利完成手術操作，穿刺成功率100%，術中無冷休克、冰球爆裂等嚴重并發(fā)癥?；诿绹鴩野┌Y研究所制定的常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0 版，根據(jù)不良事件的嚴重程度，對術后出現(xiàn)的并發(fā)癥進行分級，本組患者未發(fā)生3級及以上的不良事件。氣胸和咯血為氬氦刀術后最常見的并發(fā)癥，其中4.3%（2/47）的肺壓縮需放置胸腔引流管處理，其余并發(fā)氣胸者可自行吸收。34.0%（16/47）患者術后出現(xiàn)咯血癥狀，其中14 例給予止血藥后咯血停止。9 例患者術后出現(xiàn)了胸腔積液，其中3 例經(jīng)胸腔引流管引流后好轉(zhuǎn)，另外6 例自行吸收。6 例患者術后出現(xiàn)局部疼痛，2 例患者口服止痛藥對癥處理后疼痛緩解。發(fā)生縱隔及皮下氣腫5 例，給予針刺、擠壓及間斷高流量吸氧等措施后，氣腫吸收。術后27.7%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，均未行特殊處理，自行緩解。術后并發(fā)癥情況見表1。

圖1 68 歲男性患者，診斷為右上肺腺癌伴腰椎轉(zhuǎn)移，接受氬氦刀治療及隨訪

表1 基于CTCAE 對術后并發(fā)癥進行分級（n=47）n（%）

術后隨訪胸部CT，與術前最后一次CT 掃描結果對比，其中11 例達到完全緩解（見圖1）。術后3、6 個月和1 年的腫瘤客觀有效率分別為66.0%、60.9%和51.2%，疾病控制率分別為93.6%、87.0%和75.6%。入組患者接受氬氦刀治療術后的近期療效見表2，術后各時間段復查病灶變化情況，差異無明顯統(tǒng)計學意義（χ2= 2.017，P = 0.365）。

表2 氬氦刀術后近期療效評估n（%）

2.3 遠期療效評估

全組患者中位生存期為19.0 個月（95%CI：18.3～24.6 個月），1、2 和3 年生存率分別為85.1%、42.6%和27.6%，中位疾病無進展生存期（mPES）為8.9 個月（95%CI：6.5～11.3 個月）。全組患者生存曲線見圖2 ①。其中腫瘤直徑大于等于5 cm 及小于5 cm 人 群，中 位PFS 分 別 為18.1 個 月（95%CI：14.5～21.8 個 月）、27.2 個 月（95%CI：22.6～31.9 個月），差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見圖2 ②。如圖2 ③所示，入組患者中，男性患者中位生存期為21.0個月（95%CI：12.9～29.1 個月），女性患者的中位OS為20.0 個月（95%CI：15.1～24.9 個月），兩組人群無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.4 生活質(zhì)量與體力改善評價

圖2 生存曲線

全組患者接受氬氦刀治療后1 周，完成QOL 評分為（44.5±5.7）分，與術前（44.9±5.8）分評估相比，無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。但術后1 個月QOL評分為（49.2±5.6）分，與術前及術后1 周比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），見圖3?；颊咝g后1 周及術后1 個月體能狀況如表3 所示，其中術后1 個月較術后1 周體能狀況有明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2= 9.721；P = 0.008）。

3 討論

圖3 氬氦刀治療前后QOL 評分比較 （n=47）

表3 術后患者體能狀況評分（n=47）

肺癌由于其發(fā)病率高、死亡率高，造成社會負擔大，大多數(shù)肺癌確診已經(jīng)是中晚期，失去手術機會。接受化療和藥物靶向治療只能略微延長患者的預期壽命，且接受多周期循環(huán)化療可能減少患者的潛在預期壽命[8]。CT 引導下的氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融術是近年快速發(fā)展的技術，越來越多的證據(jù)表明，其具有創(chuàng)傷小、安全有效等優(yōu)勢，能夠減小瘤體負荷，減輕痛苦，延長生命，提高患者的生存質(zhì)量，增強抗癌信心；且與其他消融方法相比，消融范圍更大，可同時消融多個病灶，轉(zhuǎn)移率低等優(yōu)勢[9-10]，為肺癌患者提供了一個理想的治療選擇。

本研究中所有患者均成功完成冷凍消融操作，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。氣胸是經(jīng)皮肺介入治療中最常見的并發(fā)癥之一。本研究中，32.0%患者發(fā)生氣胸，其中2 例需放置胸腔引流管。文獻報道，并發(fā)氣胸的發(fā)生率在12%～62%，其中0%～12%患者出現(xiàn)肺壓縮大于30%需要安置胸腔引流管[3]。術中使用更多數(shù)量和更大直徑的冷凍探針與增加氣胸發(fā)生風險[11]。研究表明，當合并慢性阻塞性肺疾病時，氣胸的發(fā)生率會增加，肺氣腫患者發(fā)生氣胸的風險約為54%，而無肺氣腫的患者風險低至15%[11]。隨著冷凍探針的精細化發(fā)展（從11 G，直徑為3.0 mm到17 G，直徑為1.47 mm），氣胸的發(fā)生率近年來一直在下降[11]。術后34.0%患者出現(xiàn)少量咯血。研究證明，出血在冷凍消融術中發(fā)生率高于熱消融模式（如射頻消融和微波消融），這可能是因為在解凍期產(chǎn)生更多的液體和誘導出血[12]。此外，除了消融區(qū)周圍出現(xiàn)充血改變，在消融急性期，若有較大的血管保留在消融中心區(qū)域，也將導致更高的出血率。但是，有報道，接受氬氦刀冷凍消融治療的患者，發(fā)生咯血的病例較沒有出現(xiàn)咯血的病例，其局部腫瘤控制率更高，推測原因可能是出現(xiàn)咯血暗示腫瘤組織壞死和消融更完全[13]。其他并發(fā)癥如少量胸腔積液、發(fā)熱、疼痛和皮下氣腫等，經(jīng)過對癥處理或自行緩解，上述癥狀均在2 周內(nèi)消失。因此，CT 引導下氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融術具有較高的安全性，尤其是使用精細探針，并發(fā)癥發(fā)生較少，且大多輕微或呈自限性。

腫瘤的直徑大小變化是評估消融療效的直觀體現(xiàn)，本研究利用CT 影像學結果，根據(jù)mRECIST 標準來評價氬氦刀治療的近期療效。術后隨訪結果表明，氬氦刀冷凍消融治療在控制局部腫瘤進展方面起一定作用。由于存在納入人群的異質(zhì)性，不同研究氬氦刀治療的近期療效可能存在差異。此外，研究中發(fā)現(xiàn)，患者氬氦刀治療后病灶縮小的速度存在較大的個體化差異，影響其縮小速度的因素目前尚不明確。

冷凍消融技術對于晚期肺癌能夠?qū)崿F(xiàn)減瘤并緩解癥狀。晚期腫瘤通常體積較大或者與鄰近的組織、器官有粘連，因此經(jīng)皮冷凍消融并不能保證腫瘤一定完全消融[3]。然而，最近大量研究結果證明了氬氦刀冷凍消融的有效性。Ismail 等[13]報道了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者（Ⅲb/Ⅳ期）接受冷凍消融治療的經(jīng)驗，其中9 名患者，冷凍消融覆蓋了其腫瘤腫塊的90%， 63 例患者由于腫瘤的位置和大小，覆蓋了腫瘤腫塊的60%～90%。Yamauchi 等[14]報道了24 例轉(zhuǎn)移性肺癌接受氬氦刀冷凍消融治療后，其中位OS 是43 個月，隨訪1 年和3 年的OS 分別為91%和59.6%。此項研究中的生存率比本文中的高，考慮與納入的人群超過半數(shù)行氬氦刀治療前接受過外科手術或放療，且最大腫瘤直徑不超過40 mm 有關。來自納入60 項研究、29 657 例患者的meta 分析結果顯示，接受化療的晚期NSCLC 患者，其平均中位OS 僅為9.2 個月[15]。對于晚期NSCLC 患者，如果只接受姑息性治療，其平均生存期為7.15 個月[16]。國內(nèi)一項研究表明，氬氦冷凍消融聯(lián)合化療治療晚期肺鱗癌患者療效顯著，能顯著改善患者生活質(zhì)量，明顯延長患者PFS 和OS[17]。因此，氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融治療可以明顯的延長晚期肺癌患者的生存時間。另一項研究分析了經(jīng)皮穿刺氬氦刀治療晚期NSCLC 的遠期療效及危險因素，一共納入253例Ⅲb 和Ⅳ期NSCLC 患者，中位生存時間為11.98 個月，1 年和2 年OS 分別為41.1%和27.6%。進一步多變量分析顯示，腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤位置及是否聯(lián)合化療與預后明顯相關[3]。在本研究中，腫瘤直徑大于等于5 cm 組患者，生存期明顯小于腫瘤直徑小于5 cm 患者，與預期結果一致。此外，對于性別差異是否對預后有影響還有待更進一步研究。

體能狀況和生活質(zhì)量的改善也是評價氬氦刀治療效果的重要指標。術后1 個月患者的QOL 評分和體能狀況均較術前、術后1 周有明顯改善，說明氬氦刀在提高患者的生活質(zhì)量和體能方面具有明顯優(yōu)勢。

綜上所述，氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融是一種微創(chuàng)、安全、在腫瘤領域具有廣闊應用的技術，適用于不能手術的早期肺癌治愈性治療和晚期肺癌的減瘤治療。腫瘤局部控制率高，并發(fā)癥輕微且可控，提高患者的生活質(zhì)量和體能狀況。聯(lián)合化療、放療、生物免疫治療和中醫(yī)中藥等多種手段，達到綜合、個體化治療，為肺癌患者提供一種理想的治療方式。