寸江平，趙 衛(wèi)，范宏杰，易根發(fā)，王 滔，姚瑞紅

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound,HIFU）消融子宮肌瘤的療效已得到肯定，但對(duì)于富血供肌瘤能量沉積困難，影響療效和治療工作效率的提升[1-2]。大量的臨床研究顯示超聲微泡增強(qiáng)對(duì)比劑具有HIFU 消融增效作用[3-4]，但微泡對(duì)比劑并不具有靶向運(yùn)動(dòng)，正常組織內(nèi)也存在，這可能導(dǎo)致周圍組織的副損傷，且不同類型的肌瘤以及周圍不同組織結(jié)構(gòu)的增強(qiáng)時(shí)機(jī)和強(qiáng)度不同。動(dòng)態(tài)血管模型（dynamic vascular pattern，DVP）是利用對(duì)比劑增強(qiáng)超聲造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）動(dòng)態(tài)顯示病灶及組織器官內(nèi)超聲微泡對(duì)比劑填充過程的分析技術(shù)，可定量分析肌瘤內(nèi)超聲微泡的濃度、滯留時(shí)間及廓清速度[5]。DVP 聯(lián)合六氟化硫微泡（聲諾維，SonoVue）有望進(jìn)一步提高HIFU 消融療效、工作效率及安全性。本文旨在探討DVP 指導(dǎo)下聲諾維聯(lián)合HIFU 消融富血供子宮肌瘤的增效作用及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

本文分別回顧性收集了2014 年7 月至2016 年10 月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院36 例患者（僅采用聲諾維進(jìn)行術(shù)前評(píng)估和術(shù)后療效評(píng)價(jià)，即治療過程中未使用聲諾維）作為空白對(duì)照（對(duì)照組）；前瞻性收集了60 例富血供子宮肌瘤患者（術(shù)前肌瘤MRI 增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化，即肌瘤強(qiáng)化程度高于正常子宮肌層的強(qiáng)化程度），并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分兩組，其中32 例為非DVP 增效組（非DVP 組），在聲諾維推注后1min 接受HIFU 治療；28 例為DVP組，在DVP 指導(dǎo)下選擇最佳時(shí)機(jī)行HIFU 消融治療。

1.2 方法

1.2.1 HIFU 消融 患者在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛下，采用JC200聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（重慶海扶科技有限公司）。DVP 組治療前將監(jiān)控超聲探頭調(diào)整至肌瘤最大層面至造影狀態(tài)，經(jīng)手背靜脈團(tuán)注法快速注射1.5 mL聲諾維，再用5 mL 0.9%NaCl 溶液沖洗靜脈通道，保持超聲探頭不動(dòng)，直至微泡對(duì)比劑完全廓清，然后將造影動(dòng)態(tài)圖像傳輸至SonoLiverCAP 軟件進(jìn)行分析，獲得聲諾維在肌瘤內(nèi)及肌層的時(shí)間強(qiáng)度曲線（time intensity cures，TIC），進(jìn)一步處理病灶與周圍組織的增強(qiáng)水平得到DVP。DVP 組患者在DVP 指導(dǎo)下，當(dāng)肌瘤內(nèi)聲諾維處于上升時(shí)間或達(dá)到高峰且周圍正常組織處于廓清時(shí)段時(shí)開始HIFU 消融，當(dāng)聲諾維在體內(nèi)完全代謝完（8 min），再次同等劑量推注聲諾維，隨后相同間隔時(shí)間開始HIFU 消融，共推注4次，總劑量為6 mL，待消融滿意結(jié)束手術(shù)。 非DVP組患者在靜脈推注1.5 mL 聲諾維后1 min 開始行HIFU 治療，待聲諾維代謝完后繼續(xù)推注聲諾維間隔1 min 繼續(xù)消融，直到肌瘤內(nèi)出現(xiàn)大片狀團(tuán)塊狀灰度變化，造影明確后結(jié)束手術(shù)。對(duì)照組患者第一次推注聲諾維后待其完全廓清后開始消融，治療過程中不使用聲諾維，待造影明確消融效果后結(jié)束手術(shù)。記錄HIFU 治療參數(shù)，包括手術(shù)時(shí)間（min）、灰度變化時(shí)間（s）、超聲輻照時(shí)間（s）。治療劑量（J）=超聲輻照時(shí)間（s）×治療功率（W）。

1.2.2 MRI 掃描 MRI 檢查采用Achieva 3.0T 成像儀（Philips 公司，荷蘭）及HD×t 3.0T 成像儀（GE公司，美國(guó)）。根據(jù)術(shù)前盆腔MRI，記錄基線數(shù)據(jù)：子宮位置（前位、中位、后位）、肌瘤的位置（前壁、后壁、側(cè)壁、宮底）、肌瘤類型（肌壁間、漿膜下、黏膜下）、肌瘤T2WI[6-7]：低信號(hào)（信號(hào)強(qiáng)度與骨骼肌相似）；等信號(hào)（信號(hào)強(qiáng)度高于骨骼肌但是低于子宮肌層）；混雜信號(hào)（肌瘤內(nèi)混有2 種或2 種以上的信號(hào)類型）；高信號(hào)（肌瘤信號(hào)相似或高于子宮肌層）?；贛RI-T2WI 分別測(cè)量肌瘤的3 個(gè)徑線，即上下徑（D1）、前后徑（D2）、左右徑（D3）。對(duì)于多發(fā)性子宮肌瘤，計(jì)算最大子宮肌瘤體積。計(jì)數(shù)直徑大于2 cm 的肌瘤。

1.2.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后3 d 在增強(qiáng)MRI 的失狀位、冠狀位及橫斷位采用同樣的測(cè)量方法測(cè)量肌瘤內(nèi)無灌注區(qū)（non-perfused volume, NPV） 的3 條徑線（D1、D2、D3）。并采用橢圓的計(jì)算公式計(jì)算肌瘤體積（V）、無 灌 注 區(qū) 體 積（NPV），V=4π/3×（D1×D2×D3）。計(jì)算肌瘤消融率=NPV/V×100%。依 據(jù) 能 效 因 子EEF=η .Pt/V（J/mm3），η 為0.7，Pt 為治療能量（J），P 為治療功率，t 為超聲輻照時(shí)間，算出能效因子；治療效率（mm3/s）=NPV/超聲輻照時(shí)間。術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查MRI，測(cè)量計(jì)算出子宮肌瘤縮小率。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

1.3.1 癥狀評(píng)價(jià) 月經(jīng)量改善率：HIFU 術(shù)后月經(jīng)量情況日記卡計(jì)分與術(shù)前相比的減少值占術(shù)前計(jì)分的比例[8]。生命質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用UFS-QOL 評(píng)分表。

1.3.2 臨床療效評(píng)價(jià) HIFU 治療后6 個(gè)月療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效，指月經(jīng)量較基線減少≥50%，且肌瘤體積縮小≥50%；有效，指月經(jīng)量較基線減少≥50%，且肌瘤體積縮小≥20%；無效，指月經(jīng)量較基線減少＜50%，或肌瘤體積縮?。?0%。 臨床有效率=顯效率+有效率

1.3.3 安全性評(píng)價(jià) 參照國(guó)際介入放射治療協(xié)會(huì)（Society of Interventional Radiology, SIR）并發(fā)癥分類標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行分級(jí)：①A 級(jí)，無需治療，無不良后果；②B 級(jí)，無不良后果，僅需臨床觀察；③C 級(jí)，需要治療，住院時(shí)間＜48 h；④D 級(jí)，需要進(jìn)一步治療，包括意外增加護(hù)理水平或延長(zhǎng)住院時(shí)間（＞48 h）；⑤E級(jí)，永久性不良后遺癥；⑥F 級(jí)，死亡

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0（IBM, Amonk, NY）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、頻率表述，組間比較采用行×列表χ2檢驗(yàn)。臨床療效評(píng)估為等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

表1 可見所有患者的基線資料，3 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3 組患者基線數(shù)據(jù)

2.2 治療情況

消融率、EEF、治療效率、治療劑量、NPV 等治療參數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；而超聲輻照時(shí)間、治療時(shí)間、灰度變化時(shí)間、治療功率3 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），對(duì)照組治療過程中不使用聲諾維， 聲諾維使用量在非DVP 組和DVP 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）見表2。

表2 治療參數(shù)比較

將單因素方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療參數(shù)采用LSD-t 檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較（見表3），DVP 組比對(duì)照組：消融率、EEF、治療效率、治療劑量和NPV 組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；DVP 組比非DVP 組：消融率、EEF、治療效率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05），而治療劑量和NPV 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）；非DVP 組比對(duì)照組：EEF、NPV 兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05），而消融率、治療效率和治療劑量組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表3 采用LSD-t 進(jìn)行兩兩比較的結(jié)果

2.3 隨訪

6 個(gè)月隨訪是3 組患者的癥狀評(píng)分、UFS-QOL子量表評(píng)分及月經(jīng)評(píng)分與基線平均值相比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）?；€平均值進(jìn)行兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。6 個(gè)月隨訪，DVP 組與對(duì)照組比較，癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、月經(jīng)量評(píng)分及子宮肌瘤體積縮小率均有顯著差異（P ＜0.001）；DVP 組與非DVP 組、非DVP 組與對(duì)照組比較，癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、月經(jīng)評(píng)分及子宮肌瘤體積縮小率均有差異（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前和治療后6 個(gè)月各臨床癥狀評(píng)分比較

2.4 臨床療效評(píng)估

3 組HIFU 治 療 后6 個(gè) 月 療 效 評(píng) 價(jià) 采 用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，結(jié)果見表5。顯效41 例（42.7%），有效42 例（43.8%），無效13 例（13.4%），臨床有效率83（85.6%），3 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表5 各組HIFU 治療后6 個(gè)月臨床療效評(píng)價(jià)

表6 HIFU 術(shù)后不良事件n（%）

2.5 不良事件

按照表6 所示的SIR 分類，共有47 例（48.5%），歸為A 類17 例（17.5%），歸 為B 類4 例（4.1%），歸為C 類2 例（2.1%）歸為D 類。未發(fā)生E 類或F 類不良事件。在A 類不良事件中，主要是下腹痛（40.2%）所有這些不良事件在HIFU 消融后3 天內(nèi)自行恢復(fù)，未經(jīng)任何治療。在B 類不良事件中，13.4%患者有下腹痛。骶骨/臀部疼痛的患者在非DVP 組和DVP 組中分別有1 例，對(duì)照組中出現(xiàn)1 例腿部麻木和疼痛，共有3 例患者出現(xiàn)皮膚紅斑。所有B 類不良事件患者僅住院觀察，未經(jīng)任何治療痊愈。在C 類不良事件中，2 例患者出現(xiàn)皮膚燒傷（1 例淺Ⅱ度，創(chuàng)面經(jīng)清潔換藥處理后再生修復(fù)；I 例深Ⅱ度，經(jīng)外科切除創(chuàng)面融合修復(fù)）。在D 類不良事件中，2例患者出現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷，并且在NSAID 治療3 個(gè)月后出現(xiàn)癥狀緩解。兩組患者術(shù)后不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。

3 討 論

本研究通過對(duì)3 組患者在治療過程中的EEF、治療效率、治療劑量、超聲輻照時(shí)間、超聲灰度變化時(shí)間、治療時(shí)間、消融率及NPV 等治療參數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，DVP 組的消融率、治療效率均明顯高于非DVP 組和對(duì)照組，而EEF 和治療劑量均明顯低于非DVP 組和對(duì)照組；其次DVP 組的消融率、EEF 及消融效率均高于非DVP 組?？奢^容易看出，聲諾維可提高HIFU 治療子宮肌瘤的療效，且DVP的應(yīng)用可進(jìn)一步提高HIFU 治療的增效作用。本研究與Peng 等[3]研究的結(jié)果一致，治療過程中應(yīng)用聲諾維可顯著提高消融率和治療效率。而本研究中治療時(shí)間、超聲輻照時(shí)間及灰度變化，組間無明顯差異，可能是因?yàn)樵贒VP 生成的過程中增加了總治療時(shí)間。超聲灰度變化尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且仍有20%的腫瘤并不存在灰度變化[10]。故需要進(jìn)一步優(yōu)化HIFU 術(shù)前肌瘤造影分析流程，縮短總治療時(shí)間。

Cheng 等[10]回顧性分析了2 604 例接受 HIFU治療的子宮肌瘤患者，其中1300 例患者在治療過程中使用了聲諾維，結(jié)果發(fā)現(xiàn) HIFU 治療過程中，下肢疼痛、骶部/臀部疼痛、腹股溝區(qū)疼痛、治療區(qū)域疼痛和皮膚不適熱感的發(fā)生率比未使用組更高；在術(shù)后不良反應(yīng)中，下腹痛的發(fā)病率在聲諾維組為51.2%，顯著高于未使用組的39.9%， 聲諾維可能增加HIFU 治療中一些常見 HIFU 相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，能導(dǎo)致靶組織以外的器官損傷，這可能與聲諾維的不完全靶向運(yùn)動(dòng)和不同類型子宮肌瘤與周圍組織血流灌注差異有關(guān)。富血供型肌瘤內(nèi)聲諾維濃度高、滯留時(shí)間長(zhǎng)、廓清慢，而乏血供肌瘤內(nèi)聲諾維濃度較肌層低、滯留時(shí)間短、廓清快，而既往的研究并未對(duì)肌瘤進(jìn)行分類研究，由此導(dǎo)致整體并發(fā)癥高。因此采用聲諾維在肌瘤內(nèi)的定量分析技術(shù)，在DVP的指導(dǎo)下明確肌瘤內(nèi)聲諾維的濃聚時(shí)機(jī)，同時(shí)聲諾維在周圍組織中已完全廓清時(shí)進(jìn)行HIFU 治療，有望在確保安全性的前提下提高療效。本研究結(jié)果顯示DVP 聯(lián)合聲諾維可顯著提高HIFU 治療效率，降低EEF 和減少治療劑量，同時(shí)DVP 聯(lián)合聲諾維未發(fā)生C～F 級(jí)不良事件，其不良事件主要為A 級(jí)和B 級(jí)，是常見的HIFU 治療并發(fā)癥，且相較于單純聲諾維治療組和空白對(duì)照組，A 級(jí)和B 級(jí)不良事件發(fā)生率較低。與程重慶[11]研究相比較，本研究采用既往研究得出的最佳消融時(shí)機(jī)（聲諾維引入后1 min開始消融）為對(duì)照，得出了DVP 聯(lián)合聲諾維可有效地增強(qiáng)消融療效，同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

圖1 不同血供子宮肌瘤的DVP 曲線圖

子宮肌瘤患者中近50%有不同程度的臨床癥狀，嚴(yán)重影響患病女性的身體、心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)等方面的生活質(zhì)量。如果患者接受治療后月經(jīng)量減少，個(gè)人的生活質(zhì)量感知得到改善，則視治療手段較為理想。Gizzo 等[12]研究使用UFS-QOL 問卷來測(cè)量癥狀緩解，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIFU 消融術(shù)后NPV 比率越大，癥狀緩解越明顯，二者間存在顯著的相關(guān)性，通過長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，肌瘤再干預(yù)率較低。Mindjuk等[13]對(duì)單中心的252 例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在NPV 比率為80%或更高時(shí)，子宮肌瘤體積減少較為顯著，從而達(dá)到良好的臨床效果。 本研究采用DVP 聯(lián)合聲諾維消融技術(shù)治療子宮肌瘤的臨床有效率是通過術(shù)后NPV、6 個(gè)月的臨床癥狀和肌瘤的縮小情況綜合評(píng)估，其中NPV 和肌瘤的縮小率是基于MRI 成像測(cè)量計(jì)算得出的評(píng)價(jià)指標(biāo)，是客觀、定量的預(yù)測(cè)因子。在該研究中，平均NPV 為（75.01±42.67） cm3， 6 個(gè)月的平均肌瘤體積減少為（53.85±11.32）%。治療后患者的癥狀評(píng)分、UFSQOL 子量表評(píng)分及月經(jīng)評(píng)分顯著改善，其中DVP 聯(lián)合聲諾維治療組的臨床有效率改善較顯著。分析其原因可能是：DVP 曲線聯(lián)合聲諾維治療組利用動(dòng)態(tài)血管模型顯示肌瘤內(nèi)聲諾維的填充過程，根據(jù)DVP 的定量分析（見圖1），當(dāng)肌瘤內(nèi)聲諾維濃度最高時(shí)進(jìn)行HIFU 消融，最大程度發(fā)揮微泡的熱效應(yīng)及空化效應(yīng)，進(jìn)而使更多靶區(qū)內(nèi)的微泡經(jīng)歷快速振蕩、劇烈坍塌，同時(shí)伴隨著氣泡破壞和碎裂，以增強(qiáng)靶區(qū)熱能沉積破壞腫瘤細(xì)胞。因此DVP 聯(lián)合聲諾維消融子宮肌瘤可最大程度提高其消融率，降低了肌瘤的復(fù)發(fā)，以增強(qiáng)HIFU 治療的臨床療效。