高 雅，劉海峰，馮 雯，張艷利，王莉莉，雷軍強(qiáng)

腦血管病中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂約占25%，致殘率和病死率較高[1-2]。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤彈簧圈栓塞術(shù)（coiled intracranial aneurysm,CIA）具有創(chuàng)傷小、不易發(fā)生載瘤動(dòng)脈閉塞等優(yōu)點(diǎn)，是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[3]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～30%，其中10%～15%需再次治療[4]，因此對(duì)患者隨訪十分重要。DSA 是CIA 后復(fù)發(fā)診斷金標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，但其應(yīng)用因有創(chuàng)性而受限。磁共振血管成像（MRA）為無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、無(wú)電離輻射、可重復(fù)性良好、可顯示血管壁本身和管壁內(nèi)外情況的血管成像技術(shù)[3-5]，廣泛應(yīng)用于CIA 后隨訪復(fù)查，常用掃描方法有時(shí)間飛躍法（TOF）-MRA 和對(duì)比增強(qiáng)（CE）-MRA。目前關(guān)于MRA 診斷CIA 后復(fù)發(fā)的臨床研究樣本量普遍較小，且研究靈敏度（Sen）和特異度（Spe）不盡相同。本研究采用meta 分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為準(zhǔn)確診斷CIA 后復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①TOF-MRA 和CE-MRA 診斷CIA后復(fù)發(fā)的中英文研究文獻(xiàn)；②研究對(duì)象為CIA 術(shù)后患者，性別、年齡、國(guó)家不限；③診斷金標(biāo)準(zhǔn)為DSA；④所有動(dòng)脈瘤均以彈簧圈栓塞；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)中選擇病例數(shù)最多者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議、摘要等無(wú)法獲取全文信息的文獻(xiàn)；②評(píng)論、個(gè)例報(bào)道等無(wú)法提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③綜述性文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang、VIP 和CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)，收集MRA 診斷CIA 后復(fù)發(fā)相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2018 年8 月1 日。為了減少文獻(xiàn)漏檢造成的發(fā)表偏倚，對(duì)確定納入研究和綜述類研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次手工檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合方式。英文 檢 索 式 為（“cerebral aneurysm”O(jiān)R “intracranial aneurysm”O(jiān)R“ICA”O(jiān)R“berry aneurysm”O(jiān)R“brain aneurysm”） AND （“magnetic resonance angiography”O(jiān)R“MR angiography”O(jiān)R“MRA”） AND （“coil”O(jiān)R“embolization”O(jiān)R“embolotherapy”）；中文檢索式為（“顱內(nèi)動(dòng)脈瘤”O(jiān)R“ICA”） AND （“磁共振血管造影”O(jiān)R“MRA”） AND“栓塞”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名從事影像和循證醫(yī)學(xué)的研究生獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則交給第三方主任醫(yī)師判斷。提取的資料參數(shù)主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、患者數(shù)、動(dòng)脈瘤數(shù)、研究標(biāo)準(zhǔn)、研究類型、MRA 掃描方法、MR 場(chǎng)強(qiáng)、重建方法、金標(biāo)準(zhǔn)，以及真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)QUADAS-2 標(biāo)準(zhǔn)條目，由2 名研究人員評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)每一參數(shù)作出“是”（低風(fēng)險(xiǎn)偏倚或適用性好）、“否”（高風(fēng)險(xiǎn)偏倚或適用性差）或“不清楚”（偏倚情況不確定）的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)Spearman 相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)是否存在閾值效應(yīng)，P＜0.05 提示存在閾值效應(yīng)，反之則無(wú)。若存在閾值效應(yīng)，擬合受試者特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)MRA診斷CIA 后復(fù)發(fā)效能；若無(wú)閾值效應(yīng)，分析Sen、Spe、PLR、NLR、DOR、ROC 曲線，并根據(jù)曲線下面積（AUC）值大小評(píng)價(jià)診斷效能，AUC＞0.9 表示診斷效能高。各研究結(jié)果間異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05），結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性大小；對(duì)可能造成異質(zhì)性的因素通過(guò)亞組分析判斷異質(zhì)性來(lái)源。Stata 12.0 軟件作Deek 漏斗圖，檢測(cè)發(fā)表偏倚，P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚，反之則無(wú)。

2 結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)后獲取相關(guān)研究文獻(xiàn)1 228 篇，手工檢索獲相關(guān)文獻(xiàn)3 篇。Endnote X7 軟件去重421篇，閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除綜述、評(píng)論、個(gè)例報(bào)道及明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后剩余98 篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入15 篇文獻(xiàn)[6-20]符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

Meta 分析秩和相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Spearman 相關(guān)系數(shù)（0.021，P=0.930）不存在明顯的閾值效應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入的15 篇文獻(xiàn)間Sen和Spe 存在較大異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)納入文獻(xiàn)TP、FP、FN、TN 計(jì)算得出MRA 診斷CIA 后 復(fù) 發(fā) 的Sen匯總=0.85 （95%CI 0.77～0.90）、Spe匯總=0.95（95%CI 0.91～0.98）、陽(yáng) 性 似 然 比（PLR）匯總=18.20（95%CI 8.87 ～37.32）、陰性似然比（NLR）匯總=0.16（95%CI 0.10～0.25）,診斷比值比（DOR）匯總=113.86（95%CI 44.67 ～290.18）和AUC=0.96（95%CI 0.93～0.97），見(jiàn)圖3～5。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3 CIA 后復(fù)發(fā)ROC 曲線圖

圖4 Sen 森林圖

圖5 Spe 森林圖

表2 亞組分析異質(zhì)性結(jié)果

亞組分析異質(zhì)性結(jié)果見(jiàn)表2。Deek 漏斗圖顯示MRA 診斷CIA 后復(fù)發(fā)的發(fā)表偏倚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.954）（圖6），提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能性較小。

3 討論

隨著介入醫(yī)學(xué)發(fā)展，近年CIA 術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床治療。MRA、CTA 可用于診斷CIA 后復(fù)發(fā)情況，但CTA 檢查時(shí)患者暴露于電離輻射，且圖像因受到骨結(jié)構(gòu)干擾影響診斷[5]。MRA 無(wú)電離輻射、圖像質(zhì)量高，是檢查CIA 后復(fù)發(fā)的重要手段[3-5]。MRA 診斷CIA 后復(fù)發(fā)的單中心研究中Sen、Spe 分別為54%～100%、72%～100%，難以準(zhǔn)確作出評(píng)估。本研究通過(guò)meta 分析方法分析 MRA 診斷 CIA后患者血管情況，結(jié)果顯示Sen匯總、Spe匯總分別為0.85（95%CI 0.77～0.90）、0.95（95%CI 0.91～0.98），表明MRA 對(duì)診斷與排除CIA 后復(fù)發(fā)均有較高價(jià)值。

圖6 發(fā)表偏倚Deek 漏斗圖

PLR匯總為18.20（95%CI 8.87～37.32），提 示MRA 診斷結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)可能性大，NLR匯總為0.16（95%CI 0.10～0.25），提示MRA 診斷結(jié)果為陰性時(shí)排除顱內(nèi)動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)可能性大；DOR匯總、AUC值分別為113.86（95%CI 44.67～290.18）、0.96（95%CI 0.93～0.97），表 明MRA 對(duì)CIA 后 復(fù) 發(fā)具有較高的診斷效能。

本meta 分析顯示MRA 診斷CIA 后復(fù)發(fā)的FP、FN 比例分別為5%、15%。分析數(shù)據(jù)及相關(guān)文獻(xiàn)[5]后，考慮其因素可能有：①血管生理狀態(tài)如血管過(guò)度迂曲影響成像機(jī)制，會(huì)引起FP；②血流速度和血流狀態(tài)如湍流影響瘤體觀察，會(huì)造成FN；③瘤體不在掃描區(qū)域內(nèi)。

本分析提示各文獻(xiàn)間Sen、Spe 有較高異質(zhì)性，亞組分析結(jié)果顯示：①1.5T MRA Sen、Spe＞3.0T MRA（P＜0.05），此結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道不符[4]，可能與納入兩組的樣本量相差較大有關(guān)，植入彈簧圈后3.0T 場(chǎng)強(qiáng)下產(chǎn)生的偽影＞1.5T[21]；②TOF-MRA Sen 低于CE-MRA（P＞0.05），但TOF-MRA Spe 高于CE-MRA（P＞0.05）。CE-MRA 通過(guò)注射對(duì)比劑縮短血液T1 時(shí)間采集圖像，快速采集圖像時(shí)血液中富含釓劑而血栓中未見(jiàn)，可增加血液與血栓對(duì)比，清晰顯示顱內(nèi)血管、血管壁和血栓[5]，但存在對(duì)比劑過(guò)敏、腎毒性和可能發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的不足[9]；TOF-MRA 像素小、回波時(shí)間短，可避免顱底骨和海綿竇等干擾，圖像質(zhì)量高，具有高分辨率、低風(fēng)險(xiǎn)、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。因此，兩者中推薦優(yōu)先選擇TOF-MRA。

本分析也存在一定的局限性：①納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較高，需通過(guò)亞組分析探討異質(zhì)性。鑒于不同動(dòng)脈瘤部位和大小對(duì)手術(shù)操作難度影響較大，通過(guò)提取文獻(xiàn)中部分動(dòng)脈瘤位置發(fā)現(xiàn)前循環(huán)動(dòng)脈瘤數(shù)（735 枚）明顯多于后循環(huán)（129 枚），以前交通動(dòng)脈為著，但每篇文獻(xiàn)對(duì)瘤體大小定義不同，最終無(wú)法以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，只能通過(guò)兩個(gè)亞組數(shù)據(jù)分析。②雖然文獻(xiàn)篩選、資料提取均由2 名專業(yè)人員獨(dú)立完成，但納入文獻(xiàn)仍有限，對(duì)獲取確鑿證據(jù)有影響，尚需擴(kuò)大樣本量遠(yuǎn)期隨訪。

總之，MRA 對(duì)CIA 后復(fù)發(fā)具有較高的診斷和鑒別診斷價(jià)值，且TOF-MRA 比CE-MRA 更具優(yōu)勢(shì)，可為臨床醫(yī)師提供客觀科學(xué)的影像學(xué)依據(jù)，但仍需高質(zhì)量、大樣本量前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。