王玥瑩， 劉彤

(1. 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科， 天津 300211； 2. 天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津 300211； 3. 天津心臟病學(xué)研究所， 天津 300211)

2019年12月上旬，中國(guó)湖北省武漢市出現(xiàn)首例來(lái)源不明的肺炎病例[1]。高通量基因測(cè)序顯示為一種新型β冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)類(lèi)似。國(guó)際病毒分類(lèi)學(xué)委員會(huì)將這種病毒命名為SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織將這種新型冠狀病毒所引發(fā)的疾病命名為COVID-19(corona virus disease-19)。諸多證據(jù)表明SARS-CoV-2可以在醫(yī)院和家庭環(huán)境中實(shí)現(xiàn)人傳人[2-6]。隨著感染人數(shù)的增加和臨床資料不斷完善，研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的COVID-19患者臨床預(yù)后較普通患者嚴(yán)重。COVID-19患者除典型呼吸系統(tǒng)病變外，還出現(xiàn)與病毒感染相關(guān)的心臟損傷。本文結(jié)合近日公布的COVID-19患者臨床資料和文獻(xiàn)，對(duì)SARS-CoV-2感染相關(guān)心臟損傷進(jìn)行分析匯總。

1 COVID-19相關(guān)心臟癥狀

結(jié)合目前病例資料，SARS-CoV-2感染后除出現(xiàn)典型呼吸系統(tǒng)癥狀外，還可以有心血管系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者臨床表現(xiàn)不典型，可能以胸悶、心悸、胸痛等心血管系統(tǒng)癥狀首發(fā)。Liu等[7]的研究報(bào)道7.3%(10/137)的患者以心悸為首發(fā)癥狀。18.6%～55%的患者住院期間出現(xiàn)不同程度的呼吸困難[1, 7-11]，從發(fā)病到呼吸困難的時(shí)間中位數(shù)為8(5，13)天[1]。另有報(bào)道2%的患者住院期間發(fā)生胸痛癥狀[10]。然而，SARS-CoV-2引起的發(fā)熱、肺炎與病毒感染相關(guān)心臟損傷均可出現(xiàn)上述癥狀，兩者可單獨(dú)出現(xiàn)也可合并發(fā)生，鑒別診斷是臨床工作中的難題。

SARS-CoV-2感染情況下，心血管急危重癥的典型癥狀和體征可能被掩蓋而導(dǎo)致漏診。這也進(jìn)一步提示我們應(yīng)重視對(duì)心血管急危重癥與危重型SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的呼吸困難、血氧飽和度下降及休克的鑒別診斷[12]。對(duì)SARS-CoV-2感染合并心臟損傷的患者予以及時(shí)救治，將有助于改善患者臨床預(yù)后。

2 COVID-19感染合并心血管疾病

根據(jù)目前的流行病學(xué)報(bào)告，無(wú)合并疾病的COVID-19患者病死率約為0.9%，而合并基礎(chǔ)疾病的患者粗病死率則高得多，CVD患者的粗病死率為10.5%，甚至高于合并癌癥的患者(5.6%)，也高于合并糖尿病(7.3%)、慢性呼吸系統(tǒng)疾病(6.3%)以及高血壓患者(6.0%)[13]。Huang等[1]分析最初感染SARS-CoV-2的41例患者臨床資料，15%的患者合并高血壓(ICU組15%，非ICU組14%)，15%合并CVD(ICU組23%，非ICU組11%)。Wang等[9]的研究數(shù)據(jù)也得到相似結(jié)果，14.5%的COVID-19患者合并CVD(ICU組25.2%，非ICU組10.8%，P=0.04)，31.2%合并高血壓(ICU組58.3%，非ICU組21.6%，P<0.001)。Chen等[10]的研究報(bào)道了99例患者的臨床特征，40%合并心腦血管疾病?？梢?jiàn)，合并CVD的COVID-19患者不僅人數(shù)較多，而且這些患者對(duì)重癥肺炎耐受力差，更容易發(fā)展為重癥病例。針對(duì)52例COVID-19危重癥患者資料的分析發(fā)現(xiàn)其中5例(10%)合并慢性心臟疾病，最終3例死亡[14]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)72 314例患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)4.2%的患者合并CVD，12.8%合并高血壓，22.7%的死亡病例存在CVD病史，39.7%有高血壓病史[13]。這也進(jìn)一步提示基礎(chǔ)CVD可能是COVID-19患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素之一。

鐘南山院士團(tuán)隊(duì)[8]抽樣調(diào)查全國(guó)30個(gè)省市1 099例COVID-19患者，其中14.9%合并高血壓，而且高血壓患者更容易進(jìn)展為重癥病例(23.7%vs. 13.3%，P<0.001)，復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率高(35.8%vs. 13.6%，P<0.001)，復(fù)合終點(diǎn)：ICU治療、機(jī)械通氣或全因死亡；2.5%患者合并冠心病，這些患者也更容易進(jìn)展為重癥病例(5.8%vs. 1.8%，P=0.005)，復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(9.0%vs. 2.0%，P=0.004)。心血管基礎(chǔ)疾病可能會(huì)加速COVID-19病情進(jìn)展，合并CVD的COVID-19患者應(yīng)當(dāng)列為高?；颊?，這些患者的臨床預(yù)后比普通患者差。對(duì)于合并CVD的重癥感染者而言，心功能可能是影響病情發(fā)展的決定性因素，除積極抗病毒治療外，應(yīng)同時(shí)重視心血管疾病的控制與治療。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)發(fā)布的臨床公告指出，疫情暴發(fā)期間，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，嚴(yán)格使用符合指南規(guī)定、穩(wěn)定斑塊的藥物(如他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿司匹林)，這對(duì)CVD患者或能提供額外保護(hù)作用[15]。

3 COVID-19相關(guān)心臟損傷

最新發(fā)表的一系列研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者存在不同程度的心臟損傷(表1)。研究者將心臟損傷定義為心肌壞死標(biāo)志物(如肌鈣蛋白I)的血清水平高于第99百分位參考上限[1, 9, 14]。無(wú)論是輕癥患者還是重癥患者，其血清心肌壞死標(biāo)志物水平均有不同程度的升高[1, 8-10, 14, 16]，但重癥者心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)更高，為22.2%～31%[1, 9, 14]，輕癥者2%～4%[1, 9]，死亡患者發(fā)生心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)較幸存者更高，為28%～88.9%[14, 16]。COVID-19患者的人體解剖標(biāo)本可見(jiàn)心包腔內(nèi)中等量淡黃色清亮液體，心外膜輕度水腫，心肌切面呈灰紅色魚(yú)肉狀，雖然此患者既往患冠心病，但心肌及心外膜仍可能存在病毒感染相關(guān)損害[17]?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第六版)》[18]也指出：部分患者可出現(xiàn)肌酶和肌紅蛋白增高，部分危重者可見(jiàn)肌鈣蛋白增高。

表1 SARS-CoV-2感染相關(guān)心臟損傷研究匯總

Hs-TnI：超敏肌鈣蛋白I；MB：肌紅蛋白；CK：肌酸激酶；Pro-BNP：氨基末端腦鈉肽前體

除外，Wang等[9]的研究報(bào)道16.7%的COVID-19患者出現(xiàn)心律失常。1999年，一項(xiàng)針對(duì)感染冠狀病毒家兔的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，31只家兔在感染急性期可出現(xiàn)多種心律失常，包括竇性心動(dòng)過(guò)速(74%)、T波振幅下降(45%)、QTc間期延長(zhǎng)(42%)、R波幅度減低(16%)、二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯(13%)、室性期前收縮(10%)、電交替(10%)、右束支傳導(dǎo)阻滯(7%)、室上性期前收縮(7%)以及一度房室傳導(dǎo)阻滯(3%)[19]。2003年，一項(xiàng)針對(duì)121例SARS患者的研究顯示10.7%的患者發(fā)生一過(guò)性心臟擴(kuò)大，71.9%的患者出現(xiàn)持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速，14.9%的患者發(fā)生一過(guò)性心動(dòng)過(guò)緩，1例患者發(fā)生心房顫動(dòng)[20]。家兔冠狀病毒、SARS-CoV與SARS-CoV-2同屬冠狀病毒科的β冠狀病毒，這些心電圖表現(xiàn)或可作為監(jiān)測(cè)COVID-19患者心臟損傷的預(yù)警指標(biāo)。目前急需探討COVID-19患者心電圖特點(diǎn)和心律失常發(fā)生情況的相關(guān)臨床研究。如患者心電圖改變與發(fā)熱、低氧血癥的變化不一致或恢復(fù)期患者心率仍保持在較快水平，提示很可能存在心臟受累；病程中出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯、QT間期明顯延長(zhǎng)及室性心律失常也可能提示預(yù)后不良，臨床上應(yīng)高度重視，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

隨著COVID-19患者例數(shù)增加，出現(xiàn)心臟損傷的患者絕對(duì)數(shù)量不容忽視，如果治療過(guò)程中出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物升高很可能提示患者病情危重或有惡化傾向。部分危重患者也可能呈現(xiàn)類(lèi)似爆發(fā)性心肌炎的病理生理改變。同時(shí)，由于在SARS-CoV-2感染時(shí)，可能出現(xiàn)包括快速性心律失常(如竇性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等)和緩慢性心律失常(如房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過(guò)緩)在內(nèi)的心電生理變化，對(duì)于既往存在基礎(chǔ)CVD的患者更加需要提高警惕。

4 COVID-19相關(guān)心臟損傷機(jī)制

目前有研究初步推測(cè)SARS-CoV-2與SARS-CoV類(lèi)似，可能通過(guò)與人呼吸道和肺組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme-2，ACE2)相結(jié)合[21]，引發(fā)一系列瀑布反應(yīng)導(dǎo)致肺炎，而ACE2受體在心血管系統(tǒng)中也廣泛表達(dá)，理論上心血管系統(tǒng)也是SARS-CoV-2的潛在靶器官，ACE2相關(guān)的信號(hào)通路可能在心肌損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，由T-helper-1和T-helper-2失衡引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴也可能是疾病進(jìn)展和心肌損害的機(jī)制[1]。根據(jù)初步臨床觀(guān)察，COVID-19患者體內(nèi)存在多種炎性細(xì)胞因子顯著升高[1, 22]。炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)很可能導(dǎo)致包括心臟在內(nèi)的多臟器功能衰竭。最新的病理研究證實(shí)，COVID-19患者心臟組織間隙中可見(jiàn)單核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，但心臟組織中沒(méi)有其他明顯的實(shí)質(zhì)性損害[23]，SARS-CoV-2病毒感染者的心臟病理仍待進(jìn)一步探索。此外，人體尸檢標(biāo)本研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊受到感染性刺激后會(huì)發(fā)生炎癥激活，活化斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞會(huì)上調(diào)宿主應(yīng)答蛋白(金屬蛋白酶和肽酶)，并且促進(jìn)氧化應(yīng)激風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定而誘發(fā)急性冠脈綜合征的發(fā)生[24]。

除了病毒感染直接引起心肌細(xì)胞損傷以及病毒誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)與免疫系統(tǒng)的紊亂外，氧供需失衡，如低氧血癥、呼吸衰竭、休克或低血壓、持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、貧血等均可引起心臟損傷。藥物相關(guān)性心肌損傷也可能存在[25]。社會(huì)心理因素也可導(dǎo)致相關(guān)心臟癥狀。這些都可能是導(dǎo)致COVID-19患者心臟損傷和不良心血管結(jié)局的原因。如何拮抗SARS-CoV-2對(duì)ACE2介導(dǎo)的心肌細(xì)胞和微環(huán)境的損害可能是預(yù)防和改善心臟損傷的關(guān)鍵。

5 小結(jié)

盡管目前仍缺乏針對(duì)COVID-19完整病理生理過(guò)程的深入研究，但結(jié)合感染者尤其是重癥患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，推測(cè)SARS-CoV-2可能通過(guò)多種機(jī)制影響心血管系統(tǒng)。一旦出現(xiàn)心臟受累，多數(shù)呈重癥表現(xiàn)。因此，我們建議在此期間密切關(guān)注COVID-19患者心血管相關(guān)指標(biāo)，包括心肌標(biāo)志物和心電圖變化。肺臟可能并不是SARS-CoV-2的唯一靶器官，心血管系統(tǒng)損害不容忽視，需盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理。若治療過(guò)程中出現(xiàn)急性心臟損傷，可酌情應(yīng)用心臟保護(hù)藥物，適當(dāng)?shù)男募”Ｗo(hù)治療可能有助于降低COVID-19患者的死亡率。