林杜生，王德貴，杜光瑾，李玲，周昭濤，張少斌

(汕頭博德眼科醫(yī)院綜合眼科，廣東 汕頭 515041)

干眼癥是指任何原因造成的淚液質(zhì)或量異?；騽?dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適和/或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。2017年國際淚膜與眼表協(xié)會(huì)(Tear Film and Ocular Surface Association，TFOS)研討會(huì)II[1]在總結(jié)了以往相關(guān)研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，更新了干眼癥的定義，首次提出淚膜穩(wěn)態(tài)失衡的概念，并強(qiáng)調(diào)干眼病的病理生理因素，包括淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應(yīng)、眼表損傷及神經(jīng)異常。此次研討會(huì)也將干眼分成以下3型：水液缺乏型、蒸發(fā)過強(qiáng)型和混合型。瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)，是一種慢性、彌漫性瞼板腺異常，通常以瞼板腺終末端導(dǎo)管阻塞和/或腺體分泌的質(zhì)/量的變化為特征[1]。它是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥的主要原因，可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定以及眼睛干澀、眼睛刺激、異物感、灼熱感、流淚和眼睛疲勞等癥狀[2-4]。MGD的患病率差異很大，亞洲人群中患病率較高[5]。根據(jù)一項(xiàng)調(diào)查[6]顯示：在中國大陸地區(qū)，MGD導(dǎo)致的干眼在所有干眼患者中發(fā)病率高達(dá)65%。目前對(duì)于MGD的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常用的治療方法包括眼瞼邊緣清潔、熱敷、瞼板腺按摩、人工淚液代替療法、激素抗炎滴劑和局部或口服抗生素等。這些治療方法往往只能短期緩解癥狀，效果不能令人滿意[7]。

根據(jù)以往一些研究[8-10]報(bào)道：在MGD所致干眼癥患者中進(jìn)行3～4次下瞼周圍皮膚的強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light，IPL)治療可以緩解MGD的癥狀、改善瞼板腺分泌、以及延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間(break-up time，BUT)。在這些報(bào)道中，研究者[11]采用的激光部位是下瞼周圍的皮膚，即兩側(cè)耳屏相連接的下瞼及鼻中部位置(圖1)。前期研究[12]應(yīng)用最新一代M22強(qiáng)脈沖光儀(以色列Lumenis公司)對(duì)46例MGD干眼患者也采用常規(guī)下瞼激光治療(圖1)，取得良好的效果。

近兩年來，一些研究[13-15]將強(qiáng)脈沖光部位應(yīng)用于上瞼和下瞼(圖2)，其效果也讓人滿意。但目前還沒有相關(guān)文獻(xiàn)比較兩種激光部位的療效。本研究采用最新一代的M22強(qiáng)脈沖激光治療MGD所致干眼，治療前和治療后采用Keratograph 5M眼表綜合分析儀，全面評(píng)估強(qiáng)脈沖激光治療對(duì)MGD所致干眼的臨床療效，并對(duì)比兩種激光方法的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究為回顧性分析，收集2017年5月至2019年10月在汕頭博德眼科醫(yī)院就診的MGD干眼患者105例(210眼，同一患者雙眼中隨機(jī)選取一眼進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析)， 其中一組是常規(guī)的激光治療，另一組是改良的激光治療，研究對(duì)象中男性 29 例，女性76例，年齡28～85(57.90±12.79)歲。按統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡在18歲以上；2)干眼癥狀評(píng)估(ocular surface disease index，OSDI)問卷評(píng)分至少為12；3)符合MGD相關(guān)性干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)；4)Fitzpatrick皮膚類型1～4型[16]。

MGD診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《我國瞼板腺功能障礙診斷與治療專家共識(shí)(2017)》，如果以下第1和2項(xiàng)中出現(xiàn)任何一項(xiàng)即可診斷瞼板腺異常，結(jié)合第3項(xiàng)眼部癥狀，有癥狀者診斷為MGD，無癥狀者診斷為瞼板腺功能異常，這部分患者最終會(huì)發(fā)展為MGD。1)瞼緣和瞼板腺開口異常；2)瞼脂分泌異常；3)具有眼部癥狀[17]。本研究納入研究者均有眼部癥狀。根據(jù)專家共識(shí)(2017)[17]對(duì)納入患者進(jìn)行MGD程度分級(jí)，分成輕、中、重3個(gè)程度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)在過去6個(gè)月內(nèi)有任何眼部炎癥，眼部手術(shù)或眼外傷；2)眼部感染或過敏；3)任何眼瞼結(jié)構(gòu)異常；4)任何可能導(dǎo)致干眼癥的系統(tǒng)性疾??；5)在參與治療前4周皮膚曬黑史；6)在治療區(qū)域中發(fā)生皮膚癌或色素病變；7)懷孕或哺乳。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

納入本研究的所有對(duì)象均行強(qiáng)脈沖激光治療1個(gè)療程(共3次，每月1次)，常規(guī)治療組激光部位見圖1，改良治療組激光部位見圖2，OPT參數(shù)：使用Toyos治療參數(shù)，濾光片選擇590 nm，脈沖發(fā)射時(shí)間6.0 ms，脈沖延遲時(shí)間50 ms，能量10～14 J/cm2可調(diào)，能量以患者自我感覺熱與輕微疼痛為界。兩組患者激光治療后均給予瞼板腺按摩1次和人工淚液滴眼，4次/d。

1.2.2 測(cè)量指標(biāo)

在第1次激光治療前及第3次激光治療后均用keratograph 5M眼表綜合分析儀對(duì)眼表情況進(jìn)行評(píng)估和分析，檢查項(xiàng)目包括患者的淚河高度情況、淚膜破裂時(shí)間 (break-up time，BUT)、脂質(zhì)層情況、瞼板腺堵塞情況、角膜熒光染色(corneal fluorescence staining，CFS)等客觀參數(shù)。淚河高度、BUT和CFS等參數(shù)均直接由keratograph 5M眼表綜合分析儀直接得出，脂質(zhì)層情況分為正常、偏薄和偏厚。通過影像觀察結(jié)膜面瞼板腺的形態(tài)和分布，正常情況下白色細(xì)長(zhǎng)條狀腺體應(yīng)清晰可見，分布均勻，腺體從瞼緣一直延伸到接近穹隆部。如果局部沒有瞼板腺顯示，則表明該處的瞼板腺缺失。瞼板腺排出能力評(píng)分采用瞼板腺檢查器(meibomian gland evaluator，MGE)進(jìn)行檢測(cè)，用MGE的壓力模擬人眨眼的恒定壓力(0.8～1.2 g/mm2)，統(tǒng)一了按壓的力量，可以標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估腺體功能，在每個(gè)眼瞼檢測(cè)中央位置5個(gè)腺體，評(píng)估每個(gè)開口分泌物的狀況和類型，對(duì)分泌物排出難易程度進(jìn)行觀察。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1)擠壓眼瞼，可見全部5個(gè)腺體均具有分泌物排出能力(0分)；2)擠壓眼瞼，3或4條腺體具有分泌物排出能力(1分)；3)擠壓眼瞼，1或2條腺體具有分泌物排出能力(2分)；4)擠壓眼瞼，無瞼板腺腺體具有分泌物排出能力(3分)[17]。應(yīng)用眼表疾病指數(shù)(Ocular Surface Disease Index，OSDI)問卷調(diào)查[18]評(píng)估患者主觀癥狀，根據(jù)患者出現(xiàn)不同癥狀的頻次進(jìn)行計(jì)分：0分，從未出現(xiàn)；1分，有時(shí)出現(xiàn)；2分，一半時(shí)間出現(xiàn)；3分，大部分時(shí)間出現(xiàn)；4分，全部時(shí)間出現(xiàn)?？偡譃?00。OSDI分值越高表明癥狀越明顯。OSDI值為0～12分為正常，13～22分為輕度干眼，23～32為中度干眼，33～100為重度干眼[19]。

1.2.3 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

所有受試者每次治療前后均進(jìn)行以下相關(guān)檢查，包括視力、非接觸眼壓和裂隙燈檢查(觀察是否有角膜結(jié)膜損傷、前節(jié)炎性反應(yīng)等)、眼瞼皮膚(灼傷、水泡、色素沉著)、睫毛或眉毛(是否脫落)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用文獻(xiàn)[8]報(bào)道的常規(guī)激光方法，治療有效率是82%；使用文獻(xiàn)[15]報(bào)道的改良激光治療法，治療有效率是74%。應(yīng)用PASS軟件(版本11.0)設(shè)定α=0.05，β=0.1計(jì)算兩組樣本量，算得最小樣本量是50例。使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)?；颊咧委熐昂蟛町惐容^采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間治療差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)于方差不齊的參數(shù)采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

兩組患者間年齡及發(fā)病時(shí)間差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.94和0.53，表1)，兩組患者性別差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26，表1)。兩組患者M(jìn)DG嚴(yán)重程度分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.17，P=0.338，表2)。

2.2 兩組患者治療效果比較

兩組患者間治療前各參數(shù)比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05，表3)。兩組患者治療前后OSDI，BUT，CFS，淚河高度及瞼板腺排出能力評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001，表3)，治療后各參數(shù)均有明顯改善。兩組間治療前后各參數(shù)差異比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05，表3)。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

所有患者治療前后視力、眼壓差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傳統(tǒng)組和改良組中均有2例患者反映激光治療時(shí)存在疼痛、灼熱感等不適，檢查發(fā)現(xiàn)眼瞼皮膚I度灼傷，給予冷敷處理后好轉(zhuǎn)。完成一個(gè)療程后沒有患者出現(xiàn)皮膚水泡，皮膚色素沉著。改良組中有1例患者因醫(yī)師操作不慎發(fā)生少量睫毛脫失，患者無不適。所有患者治療后均沒有發(fā)生前節(jié)炎癥反應(yīng)、眼表損傷。

表1 兩組患者間的基本資料對(duì)比Table 1 Comparison of basic information between two groups

表2 兩組間治療前MGD分級(jí)比較Table 2 Comparison of MGD grade between two groups

表3 兩組病例在OPT治療前后各相關(guān)參數(shù)對(duì)比Table 3 Characteristics of routine treatment group and improved treatment group before and after OPT treatment onset

3 討論

本研究結(jié)果顯示：兩種不同部位OPT激光治療MGD所致干眼均有明顯效果。兩組患者治療效果沒有明顯差異。兩種不同部位激光方法均沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，是安全有效的治療方法。

干眼病最常見的形式是蒸發(fā)型干眼，其最主要原因是瞼板腺功能障礙。MGD患者通常是由于脂質(zhì)層的缺乏表現(xiàn)為淚膜成分的不穩(wěn)定，從而出現(xiàn)眼睛干澀、眼睛刺激、異物感、灼熱感、流淚和眼睛疲勞等癥狀。早在2002年，日本Toyos等[10]偶然發(fā)現(xiàn)：接受IPL治療面部紅斑痤瘡的患者可以緩解MGD和相關(guān)干眼癥的癥狀。此后對(duì)于IPL治療MGD所致干眼的多個(gè)研究[8-14]也證明了其有效性。IPL治療使用的氙氣閃光燈發(fā)射波長(zhǎng)500～1 200 nm的光線，這些光線可以被各種發(fā)色團(tuán)(例如血紅蛋白、黑色素和水)選擇性地吸收。除了光線，氙氣閃光燈還可以產(chǎn)生熱量。當(dāng)前，IPL已被廣泛用于皮膚病學(xué)[20-21]，通過選擇性光熱作用破壞血管結(jié)構(gòu)、細(xì)菌、色素和毛囊，以及抑制炎癥介質(zhì)治療面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、面部紅斑痤瘡、色素沉著病變和過度毛發(fā)生長(zhǎng)等病癥。既往研究[8-14]中，關(guān)于IPL治療MGD所致干眼的機(jī)制可能是：1)熱效應(yīng)軟化瞼板腺分泌物，改善腺體分泌和排出功能；2)通過血紅蛋白吸收IPL，形成瞼板腺周圍毛細(xì)血管內(nèi)血栓，進(jìn)而封閉擴(kuò)張的毛細(xì)血管減輕了腺泡的炎性反應(yīng)和水腫，減少了炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放；3)減少瞼緣細(xì)菌和螨蟲的載量等?；谝陨峡赡艿臋C(jī)制，既往研究[8-10]采用常規(guī)的下瞼周圍皮膚激光部位，取得不錯(cuò)的治療效果；也有研究者在臨床使用中提出設(shè)想：若將IPL直接作用于眼瞼，治療部位更加確切直接，尤其上瞼瞼板腺腺體更長(zhǎng)，數(shù)量更多，將上瞼納入治療范圍，可能會(huì)獲得更好的治療效果。因此近兩年來，有研究者[13-15]使用改良的激光方法對(duì)MGD所致干眼進(jìn)行治療，也取得不錯(cuò)的療效，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究比較兩種不同部位的激光方法，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療均安全有效，經(jīng)過1個(gè)療程(3次OPT)治療后兩組療效沒有明顯差異。

兩種不同部位激光方法均有效的可能原因是：兩種OPT治療部位均臨近瞼板腺，均對(duì)瞼板腺周圍皮膚及血管起到相似的作用，即熱效應(yīng)改善腺體分泌和排出功能，封閉擴(kuò)張的毛細(xì)血管減輕了腺泡的炎性反應(yīng)和水腫，減少了炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放以及減少瞼緣細(xì)菌和螨蟲的載量等。有文獻(xiàn)[22]報(bào)道，除以上可能的機(jī)制，中醫(yī)學(xué)針灸效應(yīng)可能也參與其中。穴位療法被認(rèn)為是通過擴(kuò)張血管、增加神經(jīng)肽和調(diào)節(jié)性激素來治療瞼板腺相關(guān)疾病的有效方法[23-24]。研究[22]推論，OPT可以刺激眶周的穴位(包括BL1，GB14，GB20，TE23，ST2，Ex1和GV等穴位)，從而改善MGD所致干眼。

本研究的局限性在于：1)所有干眼相關(guān)參數(shù)均只有治療前和一個(gè)療程激光治療后的2次數(shù)據(jù)，未能在每次激光治療后收集相關(guān)數(shù)據(jù)，比如每次激光治療后的淚河高度情況、淚膜破裂時(shí)間、瞼板腺分泌評(píng)分和角膜熒光染色等。無法對(duì)一個(gè)療程中的各參數(shù)做一個(gè)動(dòng)態(tài)對(duì)比，因此不能對(duì)兩種不同激光部位治療方法的動(dòng)態(tài)療效對(duì)比。2)本研究為回顧性病例分析，僅對(duì)比一個(gè)療程的激光療效，對(duì)于長(zhǎng)期的療效無法評(píng)估。因此還需要一個(gè)多中心的、隨機(jī)對(duì)照的長(zhǎng)期研究來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

本研究顯示兩種不同部位的OPT聯(lián)合瞼板腺按摩治療都可以改善瞼板腺分泌功能，提高淚膜破裂時(shí)間，緩解MGD所致的干眼癥狀，都是有效、安全治療MGD的方法。在一個(gè)療程結(jié)束后療效沒有明顯差異。