王靈芝 唐松云 涂劍 謝偉全

摘 要 目的：評價吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌的有效性和安全性。方法：通過計算機檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫，收集吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌的臨床隨機對照試驗（RCT），對吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌的有效性和安全性進行meta分析。結(jié)果：最終納入2項RCT，共計932例患者。meta分析結(jié)果顯示：吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌，對延長胰腺癌患者生存期無明顯優(yōu)勢（P>0.05），且會提高患者中性粒細胞減少和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，但可以降低患者呼吸困難的發(fā)生率。結(jié)論：吉西他濱與替吡法尼聯(lián)合用藥與吉西他濱單藥治療胰腺癌相比沒有顯著的優(yōu)越性。

關(guān)鍵詞 吉西他濱 替吡法尼 胰腺癌 meta分析

中圖分類號：R979.19； R735.9 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）05-0034-06

Meta-analysis of the efficacy and safety of gemcitaine combined with tipifarnib in the treatment of pancreatic cancer*

WANG Lingzhi1**， TANG Songyun2， TU Jian1，3， XIE Weiquan1，3***

（1. the Cooperative Innovation Center for Molecular Targeting New Drug Study， University of South China， Hunan Hengyang 421001， China； 2. Hengyang Central Hospital， Hunan Hengyang 421001， China； 3. Institute of Pharmacy & Pharmacology， University of South China， Hunan Hengyang 421001， China）

ABSTRACT Objective： To assess the efficacy and safety of gemcitabine plus tipifarnib for the treatment of pancreatic cancer by meta-analysis. Methods： The data from some randomized controlled trials （RCT） of gemcitabine plus teprefini in the treatment of pancreatic cancer were collected by searching for Cochrane Library， PubMed， CBM， CNKI， and Wanfang database and their efficacy and safety were analyzed using RevMan 5.3 software. Results： A total of 2 studies and 932 patients were included. The results of meta-analysis indicated that the combination chemotherapy of gemcitabine and teprefini in the treatment of pancreatic cancer had no significant advantage in prolonging the survival of patients with pancreatic cancer compared with the single-agent chemotherapy （P>0.05）， and would increase the incidence of neutropenia and peripheral neuropathy but could reduce the incidence of dyspnea in patients. Conclusion： The combination medication has no significant advantages compared with gemcitabine monotherapy for pancreatic cancer.

KEY WORDS gemcitabine； tipifarnib； pancreatic cancer； meta-analysis

近年，胰腺癌已成為最致命的疾病之一，其5年生存率僅4%，在所有類型癌癥中最低[1-2]。值得注意的是，近年來我國惡性腫瘤的發(fā)病率呈明顯上升的趨勢[3]。其中，胰腺癌的發(fā)病率增長了4倍[4-6]。因此，開發(fā)更有效的治療方法是提高患者生存率的關(guān)鍵。盡管近年來吉西他濱已被公認為治療晚期胰腺癌的一線化療藥物，但接受吉西他濱治療的患者的中位生存期也只有5.65個月，其中，耐藥的發(fā)生是導致吉西他濱單藥治療失敗的主要原因[7-8]。近年，醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)以吉西他濱為基礎(chǔ)的一些聯(lián)合化療在生存率等方面顯示出明顯的優(yōu)越性，且基于吉西他濱的聯(lián)合治療在晚期胰腺癌患者中顯示出了良好的療效[9-11]。替吡法尼是一種特異性法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制干擾了Ras的翻譯后修飾，因此，替吡法尼在多個臨床前研究中被證明可以抑制腫瘤細胞的生長，可以增強細胞毒性治療藥物的抗腫瘤效果[12-13]。本研究通過meta分析綜合評價吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library和PubMed為來源，查找截至2018年3月國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的治療胰腺癌的相關(guān)文獻。英文檢索詞為：“tipifarnib”，“gemcitabine”和“pancreatic cancer”。中文檢索詞為：“替吡法尼”、“吉西他濱”和“胰腺癌”。

1.2 入選標準

①經(jīng)病理確診為胰腺癌的患者；②前瞻性隨機對照試驗（RCT）；③實驗組為替吡法尼聯(lián)合吉西他濱，對照組為吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合安慰劑；④結(jié)局指標包含無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、1年生存率、不良反應事件這四項中至少一項。

1.3 排除標準

①患者既往接受過化學治療或放射治療的研究；②患者未經(jīng)過病理學診斷的研究；③重復發(fā)表的研究。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

由兩名評價者嚴格地按照上述的入選標準和排除標準對檢索所得的文獻進行篩選后，從納入研究的文獻中提取出相關(guān)的數(shù)據(jù)，根據(jù)隨機序列的產(chǎn)生是否正確，是否隨機化隱藏及隱藏的是否正確，是否采用了盲法，是否描述了撤退或退出的數(shù)目及理由等四項修改后的Jadad評分標準[14]。對納入研究的文獻進行方法學質(zhì)量評價。評分系統(tǒng)為7分制，得到的Jadad分數(shù)越高，則說明其風險越??；反之，得到的Jadad分數(shù)越低，則說明其風險越大。為了更直觀地體現(xiàn)出風險的大小，采用<4分視為低質(zhì)量文獻，≥4分視為高質(zhì)量文獻的慣例。

1.5 統(tǒng)計學處理

所有提取的數(shù)據(jù)均是采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。評價的指標包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和化療藥物產(chǎn)生的不良反應。無進展生存期和總生存期采用合并的風險比（HR）及95%置信區(qū)間（CI）作為結(jié)果報告。藥物產(chǎn)生的不良反應用治療優(yōu)勢比（RD）作為結(jié)果報告。研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗。當I2<50%時，將其視為同質(zhì)性，采用固定效應模型分析；反之，當I2>50%時，將其視為異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析。根據(jù)漏斗圖，進行發(fā)表偏倚的大小判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與質(zhì)量評價

根據(jù)檢索策略對中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library和PubMed進行檢索，共28篇涉及吉西他濱、替吡法尼以及胰腺癌三個檢索詞的研究。隨后，根據(jù)納入排除標準并對28篇研究的標題與摘要進行逐一閱讀后，26篇研究由于綜述、重復以及缺乏完整有用的結(jié)局指標數(shù)據(jù)而被排除。最終納入文獻2篇[15-16]，共計932名胰腺癌患者，其中吉西他濱與替吡法尼聯(lián)合化療組有465人，吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組有467人。

兩位評價者經(jīng)閱讀文獻標題和摘要之后，去除了不符合要求的文獻，再逐篇進行閱讀后，經(jīng)過分析與評價，最終納入符合標準的兩篇前瞻性的隨機對照試驗皆為英文文獻。共932例患者，其中吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療組465例，吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組467例。兩項研究的一般資料見表1。兩項研究根據(jù)改良的Jadad量表評分都大于4分，即所納入的兩項研究均為高質(zhì)量研究。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2.2 meta分析

2.2.1 無進展生存期

根據(jù)納入的2項研究[15-16]中提供的無進展生存期（PFS）的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.59，I2=0%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療組與吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組治療胰腺癌的無進展生存期相比，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表2）[OR=1.05， 95%CI（0.91， 1.22），P=0.48]。

2.2.2 總生存期

根據(jù)納入的2項研究[15-16]中提供的總生存期（OS）的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.83，I2=0%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療組與吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組治療胰腺癌的總生存期相比，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表3）[OR=1.04， 95%CI（0.89， 1.21），P=0.61]。

2.2.3 周圍神經(jīng)病變

根據(jù)納入的2項研究中提供的周圍神經(jīng)病變的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.87，I2=0%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療與吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療胰腺癌相比，吉西他濱聯(lián)合替吡法尼組提高了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率（表4）[OR=1.98， 95%CI（1.33， 2.94），P=0.000 8]。

2.2.4 呼吸困難

根據(jù)納入的2項研究中提供的呼吸困難的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.38，I2=0%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療與吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療胰腺癌相比，吉西他濱聯(lián)合替吡法尼組降低了呼吸困難的發(fā)生率（表5）[OR=0.65， 95%CI（0.46， 0.91），P=0.01]。

2.2.5 中性粒細胞減少

根據(jù)納入的2項研究中提供的中性粒細胞減少的發(fā)生率的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.99，I2=0%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療比吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療胰腺癌顯著提高了中性粒細胞減少的發(fā)生率（表6）[OR=1.58， 95%CI（1.19， 2.10），P=0.001]。

2.2.6 血小板減少

根據(jù)納入的2項研究中提供的血小板減少的發(fā)生率的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.003，I2=89%，所以兩項研究被視為異質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用隨機效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療組與吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組治療胰腺癌的血小板減少的發(fā)生率相比，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表7）[OR=1.11， 95%CI（0.39， 3.13），P=0.84]。

2.2.7 貧血

根據(jù)納入的2項研究中提供的貧血的發(fā)生率的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.22，I2=33%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療組與吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組治療胰腺癌的貧血的發(fā)生率相比，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表8）[OR=0.77， 95%CI（0.34， 1.74），P=0.53]。

2.2.8 肌酐升高

根據(jù)納入的2項研究中提供的肌酐升高的發(fā)生率的數(shù)據(jù)進行meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果得到P=0.80，I2=0%，所以兩項研究被視為同質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析模型采用固定效應模型。結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合替吡法尼化療組與吉西他濱聯(lián)合安慰劑化療組治療胰腺癌的肌酐升高的發(fā)生率相比，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表9）[OR=0.77， 95%CI（0.53， 1.14），P=0.19]。

2.3 發(fā)表偏倚

周圍神經(jīng)病變（圖1A）、呼吸困難（圖1B）、中性粒細胞減少（圖1C）的漏斗圖均呈下寬上窄、左右對稱的圖形，采用RevMan 5.3軟件進行偏倚分析，檢驗統(tǒng)計量分別為：周圍神經(jīng)病變（P=0.87）、呼吸困難（P=0.38）、中性粒細胞減少（P=0.99），P>0.05，故認為此meta分析的發(fā)表偏倚較小。

3 討論

這項meta分析旨在通過與吉西他濱單藥化療組在無進展生存期、總生存期、一年生存率、不良反應發(fā)生率等結(jié)局指標的對比，確定吉西他濱聯(lián)合替吡法尼對胰腺癌的治療效果。結(jié)果顯示：在治療胰腺癌的療效方面，吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌和吉西他濱聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)合替吡法尼對胰腺癌治療的無進展生存期和總生存期均無明顯提高（P>0.05），并對患者服藥后的一些不良反應，如血小板減少、貧血和肌酐升高，均無明顯改善（P>0.05）。甚至吉西他濱聯(lián)合替吡法尼會提高患者中性粒細胞減少的發(fā)生率以及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。值得一提的是，吉西他濱聯(lián)合替吡法尼可以降低患者的呼吸困難的發(fā)生率，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

雖然近年來在胰腺癌分子機制的認識和靶向藥物的開發(fā)方面取得了很大進展，但胰腺癌藥物治療的預后仍不盡如人意。聯(lián)合用藥可以提供相加或協(xié)同效應來阻斷異常信號，因此是胰腺癌的一種治療選擇[17-19]。不少研究也發(fā)現(xiàn)并證實了，相較于單用吉西他濱的藥物治療，基于吉西他濱的聯(lián)合用藥對于胰腺癌的治療具有較為顯著的優(yōu)勢[20-23]。替吡法尼作為一種特異性法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過多個I期臨床試驗已被證明在實體瘤中具有抗腫瘤作用。近年，開始有研究者將替吡法尼與一些抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥，且發(fā)現(xiàn)對于某些腫瘤的治療，與替吡法尼聯(lián)合用藥的耐受性良好[24-25]。這提示替吡法尼或許可以與抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥治療某些實體瘤。在本項meta分析中，吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌的效果與吉西他濱聯(lián)合安慰劑相比，并沒有明顯優(yōu)勢。

此次研究有以下幾點局限：①納入的研究較少，僅兩篇隨機對照試驗，且都是外文文獻，無中文文獻；②納入的試驗部分存在基本特征不全；③未對患者的生存質(zhì)量進行分析（生存質(zhì)量分析，用于評價癌癥的臨床治療效果的重要指標之一）。綜合考慮以上分析過程中的幾項局限性，此次meta分析的結(jié)果仍有待納入更多的相關(guān)RCT來進一步分析吉西他濱聯(lián)合替吡法尼治療胰腺癌的效果。

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