錢帥偉，孫 易，漆正堂，丁樹哲

（1.武漢體育學(xué)院 運(yùn)動訓(xùn)練監(jiān)控湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430079；2.華東師范大學(xué) 青少年健康評價與運(yùn)動干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；3.煙臺大學(xué) 體育學(xué)院，山東 煙臺 264005）

線粒體具有高度動態(tài)可塑性。正常生理情況下，線粒體形態(tài)、結(jié)構(gòu)、數(shù)量、體積、質(zhì)量及功能總是維持相對穩(wěn)定的動態(tài)平衡狀態(tài)，稱為線粒體穩(wěn)態(tài)。高度動態(tài)穩(wěn)定的線粒體穩(wěn)態(tài)不僅能保證線粒體高效進(jìn)行生物氧化和能量轉(zhuǎn)換，進(jìn)而為細(xì)胞生命活動提供絕大部分能量，還能確保線粒體正常參與氧化還原平衡、鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬等重要生命過程。但許多內(nèi)外源應(yīng)激性刺激（如運(yùn)動不足、高糖高脂膳食和氧化應(yīng)激損傷等）均可導(dǎo)致線粒體動態(tài)平衡機(jī)制失衡（即線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)紊亂），致使線粒體健康及細(xì)胞健康嚴(yán)重受損，進(jìn)而可能誘發(fā)胰島素抵抗、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、II型糖尿病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和心腦血管疾病等慢性代謝疾?。℅an et al.，2018；Go‐mez-Serrano et al.，2018；Um et al.，2017）。因此，確保線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性是維護(hù)線粒體健康、細(xì)胞健康乃至整體健康的重要基礎(chǔ)與前提。

線粒體質(zhì)量控制是保證線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)功能完整性的重要內(nèi)源性代償調(diào)節(jié)機(jī)制，主要包括線粒體生物發(fā)生、線粒體融合分裂和線粒體自噬等動態(tài)協(xié)調(diào)機(jī)制過程（Palikaras et al.，2014）。運(yùn)動作為一種經(jīng)典的生理性刺激方式，可誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積，產(chǎn)出更多新的健康線粒體，保證運(yùn)動應(yīng)激下不同部位對能量的緊急需求（Hood et al.，2016；Little et al.，2011）。運(yùn)動可高效促進(jìn)線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡，使線粒體形態(tài)、結(jié)構(gòu)、長度、大小、數(shù)量和分布不斷動態(tài)更新，進(jìn)而重構(gòu)線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（Trewin et al.，2018）。運(yùn)動還可啟動線粒體自噬，加速受損、衰老或非功能線粒體的特異性消化降解，維持線粒體數(shù)量、質(zhì)量及功能完整性（Drake et al.，2019；Hood et al.，2016），并偶聯(lián)線粒體生物發(fā)生、線粒體融合分裂循環(huán)等動態(tài)機(jī)制過程，協(xié)同穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制，保證線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性。但目前普遍認(rèn)為，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子亦是線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)中不可或缺的重要參與者和執(zhí)行者。運(yùn)動介導(dǎo)線粒體質(zhì)量控制的各動態(tài)協(xié)調(diào)機(jī)制過程均受到多種關(guān)鍵或重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（如PGC-1α、p53、SIRT1、TFEB等）的嚴(yán)密控制與精細(xì)調(diào)節(jié)，其協(xié)同調(diào)控機(jī)制紊亂可損害線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性，進(jìn)而可能促發(fā)慢性代謝疾?。↘im et al.，2017c）?；诖耍接懶滦完P(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的重要作用，可為運(yùn)動防控慢性代謝疾病提供新的指導(dǎo)性策略。

轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）是近期研究發(fā)現(xiàn)的新型關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制，保證線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)功能完整性的重要內(nèi)源性信號調(diào)節(jié)機(jī)制。運(yùn)動可介導(dǎo)TFEB促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積，改善線粒體功能，保證線粒體能量供給（Erlich et al.，2018；Mansueto et al.，2017）。運(yùn)動可能介導(dǎo)TFEB調(diào)節(jié)線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡，進(jìn)而重構(gòu)線粒體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，改善線粒體網(wǎng)絡(luò)的功能完整性（Pastore et al.，2017）。運(yùn)動還能介導(dǎo)TFEB啟動線粒體自噬，靶向降解受損、衰老或非功能線粒體，維持線粒體數(shù)量、質(zhì)量及功能完整性（Erlich et al.，2018；Parousis et al.，2018）。提示，運(yùn)動通過TFEB介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制在維持線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性方面具有不可或缺的重要作用。

1 TFEB是溶酶體合成與自噬網(wǎng)絡(luò)的主控開關(guān)

TFEB是堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈（bHLH-LZ）轉(zhuǎn)錄因子中MITF/TFE家族的重要成員之一。該家族除TFEB外，還包括小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-asso‐ciated transcription factor，MITF）、轉(zhuǎn)錄因E3（Transcription factor E3，TFE3）和轉(zhuǎn)錄因子 EC（transcription factor EC，TFEC）等轉(zhuǎn)錄因子（Kuiper et al.，2004）。TFEB、MITF、TFE3和TFEC均含一個保守bHLH-LZ結(jié)構(gòu)域，可通過該結(jié)構(gòu)域構(gòu)成同源或異源二聚體，進(jìn)而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄執(zhí)行功能（Kuiper et al.，2004）。TFEB主要由476個氨基酸殘基構(gòu)成，包括富谷氨酰胺、螺旋-環(huán)-螺旋、亮氨酸拉鏈和富脯氨酸等模序（Sardiello et al.，2009）。TFEB可通過其轉(zhuǎn)錄運(yùn)行機(jī)制，起始相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管新生、腫瘤發(fā)生、溶酶體合成、細(xì)胞自噬和線粒體質(zhì)量控制等諸多病理或生理進(jìn)程。

TFEB作為近期關(guān)注較多的新型轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可根據(jù)運(yùn)動、禁食、能量限制、去神經(jīng)支配、溶酶體功能障礙和肌肉收縮刺激等內(nèi)外源應(yīng)激狀況，調(diào)整其亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，從整體機(jī)制上有效控制溶酶體合成和自噬通量水平。基礎(chǔ)狀態(tài)下，TFEB Ser142/Ser211位點(diǎn)被高度磷酸化，其主要以低活性狀態(tài)存儲于胞漿；但內(nèi)外界應(yīng)激性刺激可促進(jìn)TFEB靶向入核，并通過轉(zhuǎn)錄控制自噬泡形成與延伸（WIPI、LC3、Atg9）、內(nèi)容物識別（P62）、自噬溶酶體融合（VPS11、VPS18）和內(nèi)容物降解（LAMP1、UVRAG）等協(xié)同溶酶體表達(dá)與調(diào)控（coordinated lysosomal expression regulation，CLEAR）組件相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Settembre et al.，2011b）。一方面，通過上調(diào)溶酶體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，增加溶酶體數(shù)量，增強(qiáng)溶酶體酶活性及功能，促進(jìn)溶酶體對底物高效降解（Settem‐bre et al.，2011b）；另一方面，通過調(diào)節(jié)自噬不同階段關(guān)鍵基因表達(dá)，從整體機(jī)制上正性控制自噬水平（Settembre et al.，2011a，2011b）。TFEB過表達(dá)或運(yùn)動均可促進(jìn)TFEB靶向入核，改善溶酶體活性及功能，提高自噬體與溶酶體融合率，促進(jìn)溶酶體內(nèi)自噬組分高效降解（Mansueto et al.，2017；Settembre et al.，2011a）；但RNAi干擾TFEB則可下調(diào)自噬通量水平，且其下調(diào)程度與不同水平RNAi低聚物所致TFEB干擾程度呈正相關(guān)（Settembre et al.，2011a）。

這說明，TFEB可對外源性應(yīng)激做出快速應(yīng)答反應(yīng)，調(diào)整其特異性位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)及功能活性，改變其亞細(xì)胞定位及其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，在溶酶體合成與自噬調(diào)控等方面發(fā)揮主控開關(guān)作用?；诖?，TFEB被普遍認(rèn)定為溶酶體合成與自噬網(wǎng)絡(luò)的主控開關(guān)（Medina et al.，2015b；Settembre et al.，2011b，2013b）。

2 TFEB關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄運(yùn)行機(jī)制

TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄運(yùn)行機(jī)制受多種磷酸化修飾事件的影響?；A(chǔ)狀態(tài)下，TFEB主要以磷酸化失活形式聚集在胞漿；當(dāng)細(xì)胞遭受內(nèi)外源急慢性應(yīng)激信號刺激時，TFEB去磷酸化激活而靶向入核，激活其下游相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄執(zhí)行功能。目前研究已證實(shí)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶2（extracellular regulated kinase 2，ERK2/MAPK1）均是TFEB上游控制其磷酸化修飾及亞細(xì)胞定位的重要信號分子（Ferron et al.，2013；Kim et al.，2017a；Lacombe et al.，2013；Liet al.，2016；Martina et al.，2012，2013；Roczniak-Ferguson et al.，2012；Settembre et al.，2011b，2012；Vega-Rubinde-Celis et al.，2017；Yoneka‐wa et al.，2015）。

2.1 mTORC1/TFEB信號軸

mTORC1是一種在進(jìn)化上極其保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡和自噬等病理或生理進(jìn)程中具有重要作用。mTORC1可對TFEB進(jìn)行磷酸化修飾，抑制其胞核定位及其介導(dǎo)的溶酶體合成和細(xì)胞自噬。

能量充裕（或氨基酸刺激）時，V-ATPase可與Ragulator相互作用，激活Rag GTPase，使RagA/B與GTP結(jié)合，RagC/D與GDP結(jié)合，并形成異二聚體，募集mTORC1至溶酶體膜，并被其膜表面Rheb激活，活化的mTORC1可磷酸化TFEB Ser142/Ser211位點(diǎn)，使其與14-3-3蛋白結(jié)合，將TFEB阻滯在胞漿并失活，進(jìn)而抑制溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Martina et al.，2013；Settembre et al.，2012）。當(dāng)細(xì)胞遭受氧化應(yīng)激、運(yùn)動刺激、能量匱乏、溶酶體功能障礙等應(yīng)激信號刺激時，mTORC1失活，并從溶酶體解離，重新恢復(fù)TFEB胞核定位及轉(zhuǎn)錄執(zhí)行功能，促進(jìn)溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Martina et al.，2013；Medina et al.，2015b；Roc‐zniak-Ferguson et al.，2012；Settembre et al.，2012）。但近期研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1不僅能磷酸化TFEB Ser211位點(diǎn)，還可直接磷酸化其Ser122位點(diǎn)，進(jìn)而抑制其胞核定位及溶酶體合成。而Torin1（mTORC1抑制劑）、氨基酸匱乏、葡萄糖饑餓則可抑制mTORC1及其介導(dǎo)的TFEB Ser122位點(diǎn)磷酸化，促使TFEB靶向入核。但該位點(diǎn)突變時，To‐rin1則不能促進(jìn)TFEB胞核定位及其介導(dǎo)的溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Vega-Rubin-de-Celis et al.，2017），提示，TFEB Ser122位點(diǎn)亦是mTORC1控制其亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制的重要磷酸化位點(diǎn)。

一些重要分子信號（如 STUB1、MAP4K3、Ca2+、AMPK、FoxO3等）也是控制mTORC1介導(dǎo)TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄執(zhí)行功能的重要因素。STUB1是一種具有E3泛素連接酶活性的胞漿蛋白，在蛋白質(zhì)量控制中具有重要作用。Sha等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)狀態(tài)下，mTORC1可磷酸化抑制TFEB，使其以低活性狀態(tài)存儲于胞漿；但應(yīng)激狀態(tài)下（如饑餓、mTOR抑制劑等），STUB1可增強(qiáng)其與磷酸化狀態(tài)TFEB的相互作用，使后者被泛素化，并通過蛋白酶體途徑降解，導(dǎo)致非磷酸化TFEB比例增加，進(jìn)而促進(jìn)TFEB核定位及其介導(dǎo)的溶酶體合成、自噬體生成和線粒體生物發(fā)生。絲裂原蛋白激酶激酶激酶激酶3（mito‐gen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3，MAP4-K3）是mTORC1上游氨基酸應(yīng)激的重要感應(yīng)分子。Hsu等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸充裕時，MAP4K3可磷酸化HEK 293A細(xì)胞TFEB Ser3位點(diǎn)，進(jìn)而增強(qiáng)Rag GTPases募集TFEB至溶酶體表面的能力，TFEB的溶酶體定位可增強(qiáng)mTORC1對TFEB Ser211位點(diǎn)的磷酸化作用，將其阻滯在胞漿而失活；氨基酸缺乏時，MAP4K3定位溶酶體，并解除其與TFEB的磷酸化作用，重新恢復(fù)TFEB核定位及其自噬溶酶體機(jī)制。溶酶體內(nèi)源Ca2+也是調(diào)節(jié)mTORC1/TFEB信號軸的重要分子信號（Medina et al.，2015a）。營養(yǎng)豐富時，mTORC1可磷酸化抑制TFEB，使其定位于溶酶體膜表面，并阻滯其入核；但饑餓、運(yùn)動等生理刺激可抑制mTORC1，使溶酶體內(nèi)源Ca2+經(jīng)其膜表面的關(guān)鍵Ca2+導(dǎo)通道——粘脂蛋白1（mucolipin 1，MCOLN1）靶向釋放至胞漿，進(jìn)而激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN），促進(jìn)其介導(dǎo)的TFEB去磷酸化及轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制（Medina et al.，2015b）。但藥物抑制CaN則可下調(diào)運(yùn)動或饑餓誘導(dǎo)的TFEB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制（Medina et al.，2015b）。近期，Hood研究團(tuán)隊(duì)（Carter et al.，2018a；Kim et al.，2017b；Kim et al.，2019）亦發(fā)現(xiàn)，慢性收縮活動可上調(diào)骨骼肌TFEB和溶酶體膜標(biāo)志物L(fēng)AMP1蛋白表達(dá)，并使MCOLN1、Cathepsin D、LAMP2、LAMP2A 等溶酶體蛋白表達(dá)同步升高。由于MCOLN1是溶酶體膜表面釋放Ca2+的關(guān)鍵通道，推斷，肌肉收縮活動/運(yùn)動很可能促進(jìn)溶酶體內(nèi)源Ca2+經(jīng)MCOLN1靶向釋放至胞漿，進(jìn)而控制mTORC1/TFEB信號軸的活性及功能。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是細(xì)胞能量狀態(tài)的敏感感受器。耐力運(yùn)動可激活A(yù)MPK，進(jìn)而抑制mTORC1，減弱其對TFEB的磷酸化抑制，促進(jìn)TFEB靶向入核及其介導(dǎo)的溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Triolo et al.，2019）。叉頭框蛋白 O3（forkhead box O3，F(xiàn)oxO3）是近期研究較多的自噬相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)oxO3可增加細(xì)胞谷氨酰胺水平，進(jìn)而抑制mTORC1，促進(jìn)TFEB胞核定位及介導(dǎo)的溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Settembre et al.，2013b；van der Vos et al.，2012）。

可知，禁食、能量限制、代謝應(yīng)激、肌肉收縮活動和運(yùn)動刺激等急慢性能量應(yīng)激均可通過直接或間接分子路徑調(diào)節(jié)mTORC1的活性，改變TFEB磷酸化修飾狀態(tài)、亞細(xì)胞定位及其介導(dǎo)的溶酶體合成和細(xì)胞自噬（圖1）。

2.2 PKC/TFEB信號軸

PKC是哺乳動物中廣泛存在的一類磷脂依賴型絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，在細(xì)胞生長、增殖、遷移、分化、凋亡和血管發(fā)生等過程中均具有重要作用。根據(jù)其結(jié)構(gòu)、功能及作用第二信使的不同，可分為經(jīng)典型PKC（α，βI，βII，γ）、異常型 PKC（δ，ε，η，θ）和非典型 PKC（ι，ζ，N1-N3）（Sun et al.，2014）。其中，PKCα、PKCβ、PKCδ可通過改變TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，促進(jìn)溶酶體合成和細(xì)胞自噬。

PKCα、PKCδ主要通過磷酸化修飾糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase3β，GSK3β）和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38信號通路，進(jìn)而控制溶酶體合成和自噬通量水平。GSK3β作為細(xì)胞中廣泛分布的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在糖原代謝和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中具有重要作用。Li等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，GSK3β可直接磷酸化TFEB Ser134/Ser138位點(diǎn)，將其阻滯在胞漿而失活，從而抑制溶酶體合成和細(xì)胞自噬。但HEP14或其類似物則可通過mTORC1非依賴性途徑，直接與PKCα和PKCδ交互作用，使前者轉(zhuǎn)移到胞膜，后者轉(zhuǎn)移到胞膜、胞內(nèi)囊泡或核膜表面，導(dǎo)致GSK3β磷酸化失活，進(jìn)而解除對TFEB的磷酸化抑制，致使TFEB靶向入核，從而促進(jìn)溶酶體合成（Li et al.，2016）。PKCδ還可激發(fā)JNK/p38信號的級聯(lián)激活，增強(qiáng)后者對溶酶體合成和自噬相關(guān)基因的抑制因子——ZKSCAN3 Thr153位點(diǎn)的磷酸化，使ZKSCAN3從胞核靶向轉(zhuǎn)位到胞漿而失活，進(jìn)而解除其對溶酶體合成的抑制作用，協(xié)同促進(jìn)溶酶體合成（Li et al，2016；Saftig et al.，2016）。

PKCβ也是調(diào)節(jié)TFEB磷酸化修飾及亞細(xì)胞定位的重要蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn)，PKCβ可直接磷酸化TFEB Ser468、Ser461/Ser462、Ser465/Ser466位點(diǎn)，促進(jìn)溶酶體合成相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而增加溶酶體數(shù)量和體積。但抑制PKCβ則可阻遏TFEB亞細(xì)胞定位，下調(diào)溶酶體相關(guān)基因表達(dá)，導(dǎo)致溶酶體功能障礙（Ferron et al.，2013；Lacombe et al.，2013）。

圖1 運(yùn)動/肌肉收縮刺激介導(dǎo)mTORC1控制TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制Figure 1.Subcellular Localization and Transcriptional Regulation Mechanism of TFEB Controlled by Exercise/Muscle Contractile Activity-mediated mTORC1

這說明，PKC（PKCα、PKCβ、PKCδ等）作為細(xì)胞中重要的主控調(diào)控分子，可通過mTORC1非依賴性途徑，控制TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，促進(jìn)溶酶體合成和細(xì)胞自噬（圖2）。

圖2 不同刺激介導(dǎo)PKC和ERK2（MAPK1）控制TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制Figure 2.Subcellular Localization and Transcriptional Regulation Mechanism of TFEB Controlled by Stimuli-mediated PKC and ERK2（MAPK1）注：引自Li et al.，2016，略作修改。

2.3 ERK2（MAPK1）/TFEB信號軸

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein ki‐nase，MAPK）是細(xì)胞中一組重要的絲/蘇氨酸蛋白激酶，主要包括ERK1/2、JNK、p38 MAPK和ERK5等信號組件。MAPK家族在細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、凋亡和自噬等病理或生理進(jìn)程中均具有重要作用。其中，ERK2/MAPK1是控制TFEB亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制的關(guān)鍵蛋白激酶（Kaneko et al.，2018；Settembre et al.，2011b）。

基礎(chǔ)狀態(tài)下，ERK2/MAPK1可磷酸化TFEB Ser142位點(diǎn)，使其大量聚集在胞漿；饑餓或能量匱乏時，ERK2/MAPK1可解除其對TFEB的磷酸化抑制，導(dǎo)致TFEB激活及靶向入核，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄控制溶酶體合成和自噬相關(guān)基因表達(dá)（Settembre et al.，2011b）。ERK2/MAPK1上游還存在可對其活性進(jìn)行正性控制的重要蛋白激酶——受體相互作用蛋白激酶 1（receptor interacting protein kinase 1，RIPK1/RIP1），基礎(chǔ)狀態(tài)下，RIP1可激活ERK2/MAPK1，增強(qiáng)其對TFEB Ser142位點(diǎn)的磷酸化抑制，阻滯TFEB胞核定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Yo‐nekawa et al.，2015）。近期研究還發(fā)現(xiàn)，AMPK也可直接抑制ERK2/MAPK1的活性，解除后者對TFEB的磷酸化抑制，促使TFEB靶向入核，促進(jìn)溶酶體合成和細(xì)胞自噬（Kim et al.，2017a）。

可知，ERK2/MAPK1是除mTORC1和PKC之外，調(diào)節(jié)TFEB磷酸化狀態(tài)及功能活性，進(jìn)而控制其亞細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制的又一重要蛋白激酶（圖2）。

3 運(yùn)動介導(dǎo)TFEB調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵內(nèi)在機(jī)制

3.1 運(yùn)動高效促進(jìn)TFEB-PGC-1α正反饋共調(diào)控回路，誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)新生線粒體的形成過程。肌肉收縮活動、運(yùn)動刺激、寒冷、能量限制和禁食等外源性應(yīng)激均可誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，使線粒體數(shù)量增加、體積增大。線粒體生物發(fā)生起始于細(xì)胞內(nèi)多起細(xì)胞核分子事件，過氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活因子1α（per‐oxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator，PGC-1α）被公認(rèn)為各種急慢性應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的萬能轉(zhuǎn)錄共激活因子。急性運(yùn)動（Cobley et al.，2012）、急性收縮刺激（Carter et al.，2018b）、耐力運(yùn)動（Krysciak et al.，2018）、慢性收縮刺激（Parousis et al.，2018）和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動（Little et al.，2011）等諸多運(yùn)動應(yīng)激均可誘導(dǎo)PGC-1α表達(dá)并靶向轉(zhuǎn)位入核，隨后與其下游核呼吸因子1/2（nu‐clear respiratory factor-1/2，NRF1/2）結(jié)合，轉(zhuǎn)錄激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）和細(xì)胞核編碼線粒體基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積，改善線粒體功能，保障細(xì)胞生命活動或運(yùn)動應(yīng)激下的能量供給。但運(yùn)動或肌肉收縮活動通過PGC-1α誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生還受多種信號通路在轉(zhuǎn)錄后水平的正性控制，如AMP/ATP-AMPK、Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（calcium/calmodulin-dependent protein kinase，CaMK）、ROS-p38 MAPK-激活轉(zhuǎn)錄因子 2（activat‐ing transcription factor 2，ATF2）、NAD+/NADH-沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）等（Hood et al.，2016）。

TFEB作為溶酶體合成和自噬網(wǎng)絡(luò)的主控開關(guān)，可通過介導(dǎo)PGC-1α表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生。Mansueto等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，C2C12肌細(xì)胞TFEB過表達(dá)可誘導(dǎo)PGC-1α/β、NRF1、NRF2和TFAM基因表達(dá)，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體含量。體內(nèi)研究亦證實(shí)，AAV-TFEB可誘導(dǎo)骨骼肌 PGC-1α/β、PPARα、PPARβ/δ、PPARγ、NRF2 和TFAM等線粒體生物發(fā)生或線粒體功能相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生（Mansueto et al.，2017）。Erlich等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，TFEB過表達(dá)可促進(jìn)C2C12肌細(xì)胞TFEB及其下游靶基因LC3、LAMP2、P62 mRNA表達(dá)，并使線粒體生物發(fā)生標(biāo)志物PGC-1α mRNA表達(dá)增加5～6倍，COXIV mRNA表達(dá)亦呈升高趨勢，提示，TFEB可介導(dǎo)PGC-1α表達(dá)，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積。Ivankovic等（2016）研究亦發(fā)現(xiàn)，SH-SY5Y細(xì)胞TFEB過表達(dá)可增強(qiáng)PGC-1α mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體含量，改善線粒體功能。Kim等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，一氧化碳（CO）致肝細(xì)胞線粒體ROS釋放可導(dǎo)致蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）激活、Ca2+釋放和CaN依賴TFEB胞核轉(zhuǎn)位量增加，并通過介導(dǎo)TFEB-PGC-1α信號軸，協(xié)同促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體含量。運(yùn)動也可促進(jìn)TFEB靶向入核，進(jìn)而增強(qiáng)PGC-1α表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積，改善線粒體功能。Mansueto等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，急性力竭運(yùn)動可促進(jìn)小鼠骨骼肌TFEB靶向入核，但TFEB缺失卻可降低運(yùn)動耐力水平，特異性激活骨骼肌TFEB則可重新改善其運(yùn)動耐力水平。該運(yùn)動應(yīng)答機(jī)制很可能與TFEB介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生水平上調(diào)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動、禁食均可促進(jìn)骨骼肌、肝臟TFEB靶向入核，進(jìn)而調(diào)控脂代謝、脂肪酸氧化和生酮相關(guān)基因表達(dá)，其與TFEB介導(dǎo)PGC-1α表達(dá)密切相關(guān)；但TFEB缺失則可減弱饑餓誘導(dǎo)的PGC-1α表達(dá)（Medina et al.，2015b；Settembre et al.，2013a）。提示，PGC-1α很可能部分受TFEB控制。這說明，運(yùn)動可通過TFEB介導(dǎo)PGC-1α表達(dá)，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體含量，改善線粒體功能。

但也有研究表明，PGC-1α亦可作為TFEB上游重要的分子調(diào)節(jié)信號。過表達(dá)TFEB或PGC-1α均可顯著改善小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞線粒體功能，抑制氧化應(yīng)激損傷，減少突變亨廷頓蛋白（mutant huntingtin，mHtt）聚集；但沉默細(xì)胞TFEB的同時，過表達(dá)PGC-1α，則不能減少mHtt等毒性蛋白清除（Tsunemi et al.，2012）。提示，PGC-1α可作為TFEB上游的關(guān)鍵信號，并通過轉(zhuǎn)錄共激活TFEB，增強(qiáng)線粒體功能和自噬溶酶體功能，降解胞漿毒性蛋白。Man‐sueto等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α-/-小鼠骨骼肌TFEB表達(dá)較低且主要分布于胞漿，但AAV-TFEB過表達(dá)可促進(jìn)PGC-1α-/-小鼠骨骼肌 NRF1、NRF2 和 TFAM 基因表達(dá)，增加線粒體體積和密度。急性運(yùn)動亦可促進(jìn)PGC-1α-/-小鼠骨骼肌TFEB表達(dá)及靶向入核，進(jìn)而增強(qiáng)NRF1/2、PPARα/β/δ等線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因表達(dá)，提高運(yùn)動耐力水平（Mansueto et al.，2017）。提示，PGC-1α可作為TFEB上游重要的激動信號，或運(yùn)動可介導(dǎo)TFEB通過PGC-1α非依賴性途徑，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生。Erlich等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)狀態(tài)下，PGC-1α-/-小鼠骨骼肌TFEB和TFE3蛋白含量較野生型小鼠分別下降30%和50%，急性運(yùn)動雖可使野生型小鼠骨骼肌TFEB轉(zhuǎn)錄水平增加2～3倍，核轉(zhuǎn)位量增加4倍，但該運(yùn)動應(yīng)答機(jī)制在PGC-1α-/-小鼠骨骼肌中并未得到顯著響應(yīng)。提示，PGC-1α缺失可能是PGC-1α-/-小鼠骨骼肌TFEB表達(dá)下調(diào)的主要原因。

基于TFEB和PGC-1α在轉(zhuǎn)錄共調(diào)控方面的同向交互作用特性，可知，二者在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體生物發(fā)生等方面具有動態(tài)協(xié)調(diào)性，甚至形成正反饋共調(diào)控回路，協(xié)同促進(jìn)線粒體生物發(fā)生。Vainshtein等（2015a）研究認(rèn)為，敲除PGC-1α可降低小鼠骨骼肌TFEB蛋白含量及核轉(zhuǎn)位量，降低線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬，導(dǎo)致肌肉萎縮及肌肉質(zhì)量下降；但過表達(dá)PGC-1α則可增加骨骼肌TFEB蛋白含量，促進(jìn)Cathepsin D、LAMP2蛋白表達(dá)，增加線粒體含量，改善線粒體自噬功能。該研究還認(rèn)為，TFEB與PGC-1α在調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生、溶酶體合成和線粒體自噬等方面具有動態(tài)協(xié)同性，甚至形成正反饋共調(diào)控回路（Vainshtein et al.，2015a）。Scott等（2014）研究亦認(rèn)為，TFEB與PGC-1α可構(gòu)建正反饋共調(diào)控回路，共同維持線粒體生物發(fā)生與線粒體自噬的動態(tài)循環(huán)平衡，且很可能受GCN5L1負(fù)性控制。Parousis等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，慢性收縮活動可同步增強(qiáng)C2C12肌細(xì)胞TFEB和PGC-1α表達(dá)，協(xié)同促進(jìn)溶酶體合成和線粒體生物發(fā)生，改善線粒體功能和自噬溶酶體功能。這說明，運(yùn)動或收縮活動可作為外源性應(yīng)激因素，正性控制TFEB-PGC-1α正反饋共調(diào)控回路的動態(tài)循環(huán)平衡，協(xié)同促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、溶酶體合成和線粒體自噬。

以上研究表明，TFEB與PGC-1α在轉(zhuǎn)錄共調(diào)控方面具有交互性、協(xié)同性、動力性和系統(tǒng)性，甚至構(gòu)成正反饋共調(diào)控回路。運(yùn)動可高效促進(jìn)TFEB-PGC-1α共調(diào)控回路的動態(tài)循環(huán)平衡，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積，改善線粒體功能，快速高效應(yīng)答運(yùn)動應(yīng)激下不同部位對能量的緊迫需求。

3.2 運(yùn)動可能介導(dǎo)TFEB調(diào)節(jié)線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡

線粒體融合分裂循環(huán)是繼線粒體生物發(fā)生后的又一起線粒體事件，是決定線粒體形態(tài)可塑性及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵因素。線粒體通過融合分裂的動態(tài)循環(huán)進(jìn)行組分重構(gòu)，使其形態(tài)、結(jié)構(gòu)、數(shù)量、長度、分布和質(zhì)量不斷動態(tài)調(diào)整更新，將受損、衰老或非功能線粒體特異性隔離出線粒體網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行靶向修復(fù)或清除，進(jìn)而維持線粒體網(wǎng)絡(luò)的功能完整性，快速應(yīng)答運(yùn)動應(yīng)激致能量代謝環(huán)境急劇變化時不同部位對能量的緊急需求。線粒體融合事件的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白主要有線粒體融合蛋白1（mitofusin-1，MFN1）、MFN2和視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optical atrophy-1，OPA1）等（Malka et al，2005）。MFN1、MFN2主要介導(dǎo)線粒體外膜融合，OPA1處于內(nèi)外膜之間，主要負(fù)責(zé)線粒體內(nèi)膜融合（Malka et al.，2005）。MFN1、MFN2在促進(jìn)線粒體融合方面既相互聯(lián)系，又相互區(qū)別。MFN1功能較單一，其GTPase活性較MFN2高，能更高效融合線粒體；MFN2則是一個多功能分子，不僅能高效融合線粒體，在線粒體代謝和細(xì)胞凋亡等進(jìn)程中亦發(fā)揮重要作用（Chen et al.，2003；Ishihara et al.，2004）。線粒體分裂事件的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白主要有動力相關(guān)蛋白1（dynamin-related pro‐tein 1，DRP1）、線粒體分裂蛋白 1（mitochondrial fission protein-1，F(xiàn)IS1）和線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，MFF）等（Malka et al.，2005）。正常情況下，DRP1主要以可溶性形式散布于胞漿；線粒體分裂時，均勻定位于線粒體外膜的FIS1、MFF可將胞漿可溶性蛋白DRP1招募至線粒體外膜，協(xié)同促進(jìn)線粒體分裂，導(dǎo)致線粒體碎裂化和片段化（Kim et al.，2007）。運(yùn)動所致能量代謝環(huán)境的急劇變化可高效促進(jìn)線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)調(diào)整。目前普遍認(rèn)為，耐力訓(xùn)練可增強(qiáng)線粒體融合蛋白MFN2、OPA1表達(dá)，降低DRP1 Ser616磷酸化水平，進(jìn)而促進(jìn)線粒體融合，抑制線粒體分裂（Arribat et al.，2019；Axelrod et al.，2018；Fealy et al.，2014；Iqbal et al.，2013）；去神經(jīng)支配、急性運(yùn)動可抑制線粒體融合蛋白MFN2、OPA1表達(dá)，促進(jìn)DRP1 Ser616磷酸化水平，進(jìn)而抑制線粒體融合，促進(jìn)線粒體分裂（Iqbal et al.，2013；Kruse et al.，2017；Moore et al.，2018；Pagano et al.，2014）。但亦有研究認(rèn)為，線粒體分裂蛋白DRP1缺失可降低肌肉長時運(yùn)動耐力及運(yùn)動適應(yīng)能力（Moore et al.，2019）；急性運(yùn)動也可促進(jìn)線粒體融合蛋白MFN2表達(dá)，進(jìn)而改善線粒體功能（Busquets-Cortes et al，2017）。提示，運(yùn)動可使線粒體融合與分裂蛋白表達(dá)均同步上調(diào)，進(jìn)而引起更高水平的線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡。

目前有關(guān)TFEB與線粒體融合分裂循環(huán)關(guān)鍵蛋白交互作用的研究較少（Erlich et al.，2018）。Demers-Lamarche等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞敲除OPA1可誘發(fā)線粒體功能障礙和ROS大量產(chǎn)生，進(jìn)而破壞溶酶體酸性環(huán)境，抑制TFEB轉(zhuǎn)錄控制的溶酶體酸性磷酸酶（lysosomal acid phosphatase，LAP）、溶酶體酸脂酶（lysosomal acid lipase，LAL）和Cathepsin B的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，致使非功能線粒體等未降解底物聚集。提示，線粒體內(nèi)膜融合蛋白OPA1缺失可誘發(fā)線粒體功能障礙，進(jìn)而抑制TFEB介導(dǎo)的溶酶體合成。Santin等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，單胺氧化酶A（MAO-A）過表達(dá)可抑制TFEB胞核定位，并使Cathepsin D、LAMP1等溶酶體蛋白聚集，進(jìn)而損害溶酶體功能；MAO-A還可使線粒體DRP1、Parkin移位，導(dǎo)致線粒體分裂，并使LC3-II、P62和泛素化蛋白聚集，自噬進(jìn)程受阻，進(jìn)而誘發(fā)心肌細(xì)胞死亡。但過表達(dá)TFEB則可減少自噬體聚集，阻止線粒體分裂，抑制心肌細(xì)胞死亡和心力衰竭（Santin et al.，2016）。提示，TFEB在抑制DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂過程中具有重要作用。Chen等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，心肌LRP6缺失可導(dǎo)致DRP1/mTORC1信號激活及其下游TFEB核定位障礙，進(jìn)而抑制自噬降解和脂肪酸利用；而DRP1抑制劑Mdivi-1則可抑制mTORC1，促進(jìn)TFEB靶向入核，進(jìn)而增強(qiáng)LC3B介導(dǎo)的自噬降解及PPARα、PPARδ介導(dǎo)的脂肪酸利用，改善心力衰竭或心功能。提示，DRP1亦可作為TFEB上游的負(fù)性調(diào)節(jié)信號，抑制TFEB及其介導(dǎo)的溶酶體合成和細(xì)胞自噬。但TFEB可否控制OPA1介導(dǎo)的線粒體內(nèi)膜融合，TFEB與MFN1/2、FIS1和MFF等其他線粒體融裂蛋白的交互作用卻未明晰，有待進(jìn)一步研究。

目前，運(yùn)動介導(dǎo)TFEB對線粒體融合分裂循環(huán)的調(diào)控作用及機(jī)制知之甚少。Pastore等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，作為與TFEB同家族同功能的另一轉(zhuǎn)錄分子，TFE3與TFEB可協(xié)同控制飲食或運(yùn)動應(yīng)激下的葡萄糖代謝、脂肪酸氧化、線粒體動力學(xué)和線粒體功能等諸多代謝過程。急性力竭運(yùn)動可促進(jìn)野生型小鼠肝臟TFEB、TFE3靶向入核，使其核蛋白含量同步增加，而TFE3的表達(dá)又可增強(qiáng)肝臟FIS1、DRP1、OPA1、MFN1和MFN2基因表達(dá)，進(jìn)而高效促進(jìn)線粒體融合分裂循環(huán)，改善線粒體功能；但敲除肝臟TFE3則可顯著下調(diào)肝臟FIS1、DRP1和MFN1基因表達(dá)，抑制線粒體融合分裂能力，降低急性力竭運(yùn)動的耐力水平（Pastore et al.，2017）。提示，運(yùn)動可介導(dǎo)TFE3激發(fā)更高水平的線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡，進(jìn)而重構(gòu)線粒體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。但遺憾的是，該研究并未明晰TFEB在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體融合分裂循環(huán)中的作用。近期有研究發(fā)現(xiàn)，6周耐力跑臺運(yùn)動可激活高脂小鼠骨骼肌TFEB及其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，增強(qiáng)線粒體融合蛋白MFN1表達(dá)，但對MFN2、DRP1等其他線粒體蛋白表達(dá)均無顯著影響（錢帥偉，2018）。該研究表明，運(yùn)動介導(dǎo)TFEB僅影響線粒體融合分裂的部分蛋白表達(dá)，故其對線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡可能未產(chǎn)生整體性影響。

以上研究表明，運(yùn)動雖可介導(dǎo)TFEB影響線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡，進(jìn)而調(diào)整線粒體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，但可能未對其產(chǎn)生整體性影響。但有關(guān)TFEB與線粒體融合分裂循環(huán)分子事件的研究仍較少，其具體調(diào)控機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

3.3 運(yùn)動介導(dǎo)TFEB啟動線粒體自噬，穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)

線粒體自噬是繼線粒體生物發(fā)生、線粒體融合分裂循環(huán)后，維護(hù)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)的又一重要代謝裝置。線粒體動力學(xué)變化所致親代線粒體的動態(tài)變化分裂最終產(chǎn)生2個不均勻的子代線粒體。其中，膜電位嚴(yán)重下降的子代，以及超過自身修復(fù)能力的子代，可通過線粒體自噬途徑特異性降解。研究已證實(shí)，急性運(yùn)動（Vain‐shtein et al.，2015b）、急性收縮活動（Erlich et al.，2018）、耐力訓(xùn)練（Chen et al.，2018）、慢性收縮活動（Parousis et al.，2018）、能量限制（Zhao et al.，2018）和去神經(jīng)支配（Vainshtein et al.，2015a）等內(nèi)外源急慢性應(yīng)激均可啟動線粒體自噬，選擇性降解去極化損傷線粒體，穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制，確保線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性。但運(yùn)動介導(dǎo)線粒體自噬維護(hù)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)的具體調(diào)控機(jī)制并未完全明晰。TFEB作為溶酶體合成和自噬網(wǎng)絡(luò)的主控開關(guān)，可在運(yùn)動應(yīng)激下激發(fā)線粒體自噬，進(jìn)而在線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

3.3.1 運(yùn)動介導(dǎo)TFEB啟動線粒體自噬的PINK1/Parkin信號機(jī)制

PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在破損或衰老線粒體降解中具有重要作用（Clark et al.，2006）。PINK1是一種靶向線粒體的絲/蘇氨酸蛋白激酶，是線粒體膜極化狀態(tài)的敏感傳感器。基礎(chǔ)狀態(tài)下，PINK1由胞核基因編碼并在胞質(zhì)合成后，通過線粒體膜間隙，進(jìn)入線粒體內(nèi)部，被線粒體蛋白水解酶降解（Matsuda et al.，2010）。但線粒體損傷或線粒體應(yīng)激事件可使線粒體內(nèi)膜電位消散，PINK1從外膜轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)膜的跨膜機(jī)制障礙，不能被線粒體蛋白水解酶降解，最終穩(wěn)定并大量聚集在線粒體外膜（Matsu‐da et al.，2010）。外膜累聚的PINK1可通過Parkin非依賴性途徑，直接募集自噬體，啟動微弱的線粒體自噬（Laz‐arou et al.，2015）；也可募集并磷酸化激活 Parkin（Ser 65位點(diǎn)），使其選擇性轉(zhuǎn)位至受損線粒體，而后介導(dǎo)MFN1/2、VDAC1和DRP1等蛋白泛素化，使自噬體包裹線粒體，啟動線粒體自噬，降解受損嚴(yán)重的線粒體（Fivenson et al.，2017）。同時，自噬接頭蛋白P62亦被募集到線粒體，并與LC3-II結(jié)合，參與啟動線粒體自噬（Geisler et al.，2010）。PINK1/Parkin下游還有一個重要的泛素化底物PARIS。Parkin可與PARIS結(jié)合，介導(dǎo)后者泛素化降解，其功能缺失可致PARIS蛋白大量聚集，損傷線粒體降解機(jī)制障礙（Shin et al.，2011）。PARIS亦具有轉(zhuǎn)錄因子活性，可與PGC-1α基因啟動子DNA序列結(jié)合而抑制該基因表達(dá)。PARIS累積所致下游靶基因PGC-1α表達(dá)下調(diào)可能是Par‐kin功能缺失致帕金森癥的重要因素之一（Shin et al.，2011）。

目前關(guān)于TFEB與PINK1/Parkin信號交互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體自噬的研究還較少。Kim等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，CO致肝細(xì)胞線粒體ROS釋放可通過PERK-Ca2+-CaNTFEB-PGC-1α信號軸，協(xié)同促進(jìn)溶酶體合成、線粒體生物發(fā)生和PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，進(jìn)而改善線粒體功能；但采用siRNA沉默TFEB時，CO雖不能影響線粒體PINK1蛋白表達(dá)，卻可極顯著減少線粒體定位的Parkin蛋白含量。提示，TFEB可作為Parkin（而非PINK1）上游重要的激活信號，募集Parkin至線粒體片段，啟動線粒體自噬。但更多研究認(rèn)為，PINK1/Parkin可作為TFEB上游的關(guān)鍵信號機(jī)制，使后者轉(zhuǎn)位入核，增強(qiáng)溶酶體合成能力及自噬溶酶體功能，進(jìn)而對線粒體自噬進(jìn)行特異性控制。例如，Ivankovic等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，線粒體解偶聯(lián)劑CCCP可激活神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞PINK1/Parkin信號機(jī)制，進(jìn)而促進(jìn)P62 mRNA和蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體自噬；沉默PINK1則可抑制P62蛋白表達(dá)、溶酶體蛋白表達(dá)及線粒體自噬活性。CCCP亦可介導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞PINK1/Parkin通路，促進(jìn)TFEB靶向入核，增強(qiáng)其靶基因P62 mRNA表達(dá)，增加葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosi‐dase，GCase）和Cathepsin D活性，促進(jìn)其共激活因子PGC-1α mRNA表達(dá)，進(jìn)而改善溶酶體活性及功能，增加線粒體含量，增強(qiáng)線粒體自噬能力，維持線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)（Ivankovic et al.，2016）。Nezich等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬途徑中，由于對自噬蛋白和溶酶體蛋白需求量急劇增加，而這些蛋白的基因表達(dá)取決于MITF/TFE家族（如TFEB、TFE3和MITF等）活性，TFEB能以PINK1/Parkin依賴性方式轉(zhuǎn)位至胞核，但其活化及胞核轉(zhuǎn)位一般需要Parkin、Atg5和Atg9A的交互作用，并可反式激活多種自噬溶酶體基因表達(dá)，進(jìn)而降解損傷或衰老線粒體。Zhang等（2017）研究亦發(fā)現(xiàn)，PINK1/Parkin機(jī)制可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞TFEB靶向入核，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活自噬溶酶體基因表達(dá)，特異性降解損傷線粒體，改善線粒體功能，防治神經(jīng)退行性病變。Siddiqui等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，Parkin Q311X突變所致Parkin功能缺失可使其泛素化底物PARIS降解機(jī)制障礙，PARIS蛋白大量聚集，通過抑制PGC-1α-TFEB核轉(zhuǎn)位信號，導(dǎo)致溶酶體合成能力及溶酶體功能降低，線粒體功能及損傷線粒體降解機(jī)制障礙，線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。但雷帕霉素（rapamycin）可通過Parkin非依賴性途徑直接激活TFEB，重新恢復(fù)PGC-1α-TFEB核轉(zhuǎn)位信號，穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控的功能完整性，改善神經(jīng)退行性病變體征（Siddiqui et al.，2015）。提示，PINK1/Parkin或Parkin/PARIS可作為PGC-1α-TFEB正反饋共調(diào)控回路上游重要的分子信號，調(diào)節(jié)自噬溶酶體機(jī)制、線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)。

運(yùn)動或收縮活動是促進(jìn)PINK1/Parkin介導(dǎo)線粒體自噬的經(jīng)典性生理刺激模式，但其具體分子調(diào)節(jié)機(jī)制并未完全闡明。Parousis等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，慢性收縮活動可協(xié)同增強(qiáng)C2C12肌細(xì)胞 PINK1、PGC-1α、TFEB和Cathep‐sin D等蛋白表達(dá)，并使PINK1、PGC-1α、P62 mRNA表達(dá)增加1.5～2倍，進(jìn)而促進(jìn)溶酶體合成、線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬，改善線粒體功能和自噬溶酶體功能。提示，收縮活動很可能激活PINK1/Parkin通路，促進(jìn)PGC-1α-TFEB正反饋共調(diào)控回路的動態(tài)循環(huán)平衡，改善線粒體自噬功能，進(jìn)而穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制和線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)。線粒體外膜蛋白VDAC1與自噬接頭蛋白P62均是PINK1/Parkin介導(dǎo)線粒體自噬途徑中必不可少的重要信號分子（Geisler et al.，2010）。Erlich等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，急性收縮刺激5 h可促進(jìn)C2C12肌細(xì)胞VDAC1與P62共定位，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體自噬，其很可能與PGC-1α驅(qū)動TFEB靶向入核有關(guān)。Hood研究團(tuán)隊(duì)（Chen et al.，2018；Vainshtein et al.，2015b）發(fā)現(xiàn)，急性力竭運(yùn)動可顯著增強(qiáng)骨骼肌線粒體自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II、PINK1、Parkin和P62蛋白表達(dá)，抑制PARIS蛋白表達(dá)，促進(jìn)PINK1/Parkin/PARIS信號軸介導(dǎo)的線粒體自噬，并認(rèn)為其很可能與PGC-1α驅(qū)動TFEB靶向入核密切相關(guān)（Erlich et al.，2018；Vainshtein et al.，2015b）。這說明，運(yùn)動極有可能激活PINK1/Parkin機(jī)制，進(jìn)而抑制PARIS，解除其對PGC-1α的抑制效應(yīng)，增強(qiáng)PGC-1α-TFEB核轉(zhuǎn)位信號，形成正反饋共調(diào)控回路，特異性高速降解損傷或衰老線粒體，確保線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的穩(wěn)定性和完整性。

可知，運(yùn)動介導(dǎo)PINK1/Parkin通路調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的線粒體自噬機(jī)制至少體現(xiàn)在以下3個方面：1）運(yùn)動介導(dǎo)PINK1/Parkin通路通過TFEB非依賴的傳統(tǒng)經(jīng)典信號機(jī)制，誘導(dǎo)線粒體自噬；2）運(yùn)動介導(dǎo)PINK1/Parkin機(jī)制促進(jìn)TFEB靶向入核，或與PGC-1α構(gòu)建PGC-1α-TFEB正反饋共調(diào)控回路，協(xié)同促進(jìn)線粒體自噬；3）運(yùn)動介導(dǎo)PINK1/Parkin機(jī)制抑制PARIS，解除其對PGC-1α的抑制作用，激活PGC-1α-TFEB核轉(zhuǎn)位信號，形成正反饋共調(diào)控回路，協(xié)同啟動線粒體自噬。

3.3.2 運(yùn)動介導(dǎo)TFEB啟動線粒體自噬NIX/BNIP3信號機(jī)制

NIX/BNIP3機(jī)制是運(yùn)動介導(dǎo)線粒體自噬的另一條經(jīng)典信號調(diào)節(jié)通路。NIX/BNIP3主要位于線粒體外膜，可直接與自噬蛋白LC3-II相互作用，募集自噬體包裹并降解損傷或衰老線粒體，以PINK1/Parkin非依賴途徑啟動線粒體自噬（Hamacher-Brady et al.，2016）。NIX也可與Parkin交互作用，招募DRP1與Parkin定位去極化損傷的線粒體，促進(jìn)線粒體分裂，觸發(fā)線粒體自噬（Ding et al.，2010）。近期研究發(fā)現(xiàn)，NIX同源物BNIP3可與PINK1相互作用，抑制后者裂解，使其累聚在線粒體外膜，并募集Parkin，誘導(dǎo)線粒體自噬（Zhang et al.，2016）。這說明，NIX/BNIP3可通過與LC3-II蛋白直接作用，或通過與PINK1/Parkin協(xié)同作用等分子路徑，促進(jìn)線粒體自噬。

但目前關(guān)于TFEB與NIX/BNIP3上下游調(diào)控關(guān)系及交互作用機(jī)制，以及二者在線粒體自噬調(diào)控中的作用及分子機(jī)制的研究較少。Ma等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，心肌BNIP3過表達(dá)可使自噬體過度聚集，溶酶體功能耗竭，致使心肌細(xì)胞死亡；但過表達(dá)TFEB可增加溶酶體含量和自噬溶酶體數(shù)量，阻止P62蛋白聚集，降解去極化損傷線粒體，抑制BNIP3介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Ma等（2015）進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注可導(dǎo)致ROS產(chǎn)生和BNIP3表達(dá)上調(diào)，使Beclin1過度聚集，mTORC1被激活，TFEB核轉(zhuǎn)位機(jī)制抑制，溶酶體功能降低，去極化損傷線粒體的自噬降解機(jī)制障礙，致使心肌細(xì)胞死亡。局部敲低Beclin1可抑制mTORC1，激活TFEB及其介導(dǎo)的PGC-1α表達(dá)，促進(jìn)溶酶體合成、線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬，清除去極化損傷線粒體，維持線粒體質(zhì)量控制，抑制BNIP3及缺氧復(fù)氧所致心肌細(xì)胞死亡；但過表達(dá)Beclin1則可激活mTORC1、抑制TFEB核轉(zhuǎn)位機(jī)制，導(dǎo)致溶酶體數(shù)量減少及PGC-1α轉(zhuǎn)錄機(jī)制抑制（Ma et al.，2015）。提示：1）盡管BNIP3在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同時，也可啟動線粒體自噬，并作為一種適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，清除受損或去極化線粒體，但由于其功能活性或信號較弱，并不能逆轉(zhuǎn)BNIP3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；2）促凋亡蛋白BNIP3可能抑制PGC-1α-TFEB核轉(zhuǎn)位信號，降低溶酶體合成、線粒體生物發(fā)生和自噬溶酶體功能，但激活TFEB卻可恢復(fù)PGC-1α-TFEB核轉(zhuǎn)位信號，促進(jìn)溶酶體合成和線粒體生物發(fā)生，增強(qiáng)自噬溶酶體功能，特異性降解去極化損傷線粒體，抑制BNIP3及其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

盡管上述研究從細(xì)胞凋亡視角對TFEB與NIX/BNIP3的上下游調(diào)控關(guān)系及交互作用進(jìn)行了機(jī)制性探釋，但近期，以癌癥惡病質(zhì)、運(yùn)動和收縮活動為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停约?xì)胞自噬和線粒體自噬為主要研究視角的實(shí)驗(yàn)證據(jù)似乎并不支持TFEB與NIX/BNIP3之間存在交互抑制作用的研究論斷。例如，Aversa等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，癌癥惡病質(zhì)患者骨骼肌Beclin1、LC3B-II、P62和Parkin等自噬蛋白表達(dá)均顯著較高，但線粒體自噬蛋白BNIP3和NIX/BNIP3L，以及TFEB核蛋白含量僅呈微弱增高的同步變化趨勢，研究認(rèn)為，溶酶體降解功能下降可能是自噬體降解機(jī)制障礙、線粒體自噬功能受損的重要原因。Smiles等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，同期進(jìn)行抗阻和耐力運(yùn)動后攝入酒精可誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞凋亡，降低肌肉蛋白質(zhì)合成；但蛋白質(zhì)攝入則可增加骨骼肌p53、TFEB和PGC-1α等轉(zhuǎn)錄因子核蛋白含量，并上調(diào)線粒體生物發(fā)生標(biāo)志物TFAM、SCO2和NRF1 mRNA表達(dá)，以及COX-IV、ATPAF1和VDAC1蛋白表達(dá)，促進(jìn)BNIP3 mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬，改善線粒體質(zhì)量控制，維持骨骼肌代謝功能穩(wěn)態(tài)。Kwon等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，8周抗阻訓(xùn)練在激活骨骼肌Akt/mTOR/p70S6K信號通路，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成，使骨骼肌肥大的同時，還可下調(diào)骨骼肌p-AMPK Thr172、LC3-II和Cathepsin L蛋白表達(dá)，增加P62蛋白表達(dá)，但并不影響TFEB、LAMP2和BNIP3蛋白表達(dá)，致使細(xì)胞自噬和線粒體自噬保持基礎(chǔ)活性，進(jìn)而抑制肌肉蛋白質(zhì)降解，維持骨骼肌質(zhì)量及功能。Jang等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，6周有氧耐力訓(xùn)練可增強(qiáng)PD小鼠大腦黑質(zhì)LC3-II、P62、Beclin1、BNIP3、LAMP2、TFEB和Cathepsin L等自噬溶酶體蛋白表達(dá)，促進(jìn)溶酶體合成、細(xì)胞自噬和線粒體自噬，穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)，改善PD相關(guān)病理癥狀。Cart‐er等（2018a）研究發(fā)現(xiàn)，衰老可顯著上調(diào)骨骼肌TFEB及其下游溶酶體標(biāo)志物L(fēng)AMP2、Cathepsin D等蛋白表達(dá)，并使LAMP1蛋白表達(dá)呈微弱升高趨勢，NIX/BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬活性呈顯著增強(qiáng)態(tài)勢；而慢性收縮活動/慢性運(yùn)動卻可抑制衰老骨骼肌TFEB介導(dǎo)的溶酶體合成及自噬溶酶體機(jī)制，降低線粒體自噬能力，改善衰老骨骼肌質(zhì)量及器官整體功能?？芍?，盡管以癌癥惡病質(zhì)、運(yùn)動和收縮活動為研究模型，以細(xì)胞自噬和線粒體自噬為主要研究視角的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究仍未明晰TFEB與NIX/BNIP3的具體上下游調(diào)控關(guān)系及交互作用機(jī)制，但至少已證實(shí)，TFEB與NIX/BNIP3通過運(yùn)動介導(dǎo)的線粒體自噬對線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)具有同步變化效應(yīng)或協(xié)同作用特性，并不存在交互抑制效用。

這說明，TFEB與NIX/BNIP3通過運(yùn)動介導(dǎo)的線粒體自噬對線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有同步變化效應(yīng)或協(xié)同作用特性。但TFEB與NIX/BNIP3具體上下游分子調(diào)控關(guān)系，及其在線粒體自噬調(diào)控、線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)中的作用仍不明確，有待進(jìn)一步論證。

4 小結(jié)與展望

線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性離不開線粒體質(zhì)量控制，即線粒體生物發(fā)生、線粒體融合分裂循環(huán)和線粒體自噬等動態(tài)協(xié)調(diào)機(jī)制過程。運(yùn)動可介導(dǎo)TFEB的去磷酸化激活及靶向入核，并與受AMP/ATP/AMPK、Ca2+/CaMK、ROS/p38 MAPK、NAD+/NADH/SIRT1等信號通路正性控制的萬能轉(zhuǎn)錄共激活因子——PGC-1α協(xié)同作用，構(gòu)建PGC-1α-TFEB正反饋共調(diào)控回路，隨后輔激活NRF1/2等核轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而激活一系列核基因編碼的線粒體蛋白基因序列，誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量和體積，快速應(yīng)答運(yùn)動應(yīng)激下不同部位對能量的緊急需求，且該機(jī)制在整個線粒體事件中可能占據(jù)極其重要的地位。線粒體融合分裂循環(huán)是繼線粒體生物發(fā)生后的又一起線粒體事件，是決定線粒體形態(tài)可塑性及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的重要因素。運(yùn)動可介導(dǎo)TFEB調(diào)節(jié)線粒體融合分裂循環(huán)的動態(tài)平衡，進(jìn)而影響線粒體網(wǎng)絡(luò)的功能完整性，但目前研究尚未支持其對線粒體融合分裂循環(huán)的整體性影響。該分子事件尚知之甚少，具體調(diào)控機(jī)制需進(jìn)一步探討。線粒體自噬是繼線粒體生物發(fā)生、線粒體融合分裂循環(huán)后，維護(hù)線粒體質(zhì)量控制的又一重要內(nèi)源性代謝裝置。就PINK1/Parkin機(jī)制而言，運(yùn)動不僅能介導(dǎo)PINK1/Parkin機(jī)制促進(jìn)TFEB靶向入核，并構(gòu)建PGC-1α-TFEB正反饋共調(diào)控回路，促進(jìn)線粒體自噬；還能激活PINK1/Par‐kin/PARIS/PGC-1α信號通路，形成PGC-1α-TFEB共調(diào)控回路，誘導(dǎo)線粒體自噬。就NIX/BNIP3機(jī)制而言，運(yùn)動可介導(dǎo)NIX/BNIP3與TFEB同步或協(xié)同作用，促進(jìn)線粒體自噬。經(jīng)上述信號通路啟動的線粒體自噬，可特異性高效降解受損、衰老或非功能線粒體，進(jìn)而維護(hù)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)。這說明，運(yùn)動可介導(dǎo)TFEB構(gòu)建線粒體生物發(fā)生、線粒體融合分裂循環(huán)和線粒體自噬等動態(tài)協(xié)調(diào)過程的信號聯(lián)動機(jī)制，進(jìn)而穩(wěn)定線粒體質(zhì)量控制，確保線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的功能完整性，防控慢性代謝疾病發(fā)生（圖3）。

圖3 運(yùn)動/肌肉收縮刺激介導(dǎo)TFEB調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵內(nèi)在機(jī)制Figure 3.Key Intrinsic Mechanism of Exercise/Muscle Contractile Activity-mediated TFEB in Regulating Mitochondrial Quality Control and Mitochondrial Homeostasis System

目前尚存在一些亟需進(jìn)一步研究與探討的重要問題：1）AMPK與SIRT1均是運(yùn)動介導(dǎo)線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵信號分子。據(jù)報(bào)道，AMPK可通過mTORC1依賴或非依賴兩種路徑激活TFEB及其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制（Diogo et al.，2018；Fernandez-Mosquera et al.，2017；Kim et al.，2017a），SIRT1亦可直接去乙?；せ頣FEB及其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而改善溶酶體活性及功能（Bao et al，2016）。據(jù)此，AMPK-SIRT1信號軸可否與TFEB-PGC-1α共調(diào)控回路構(gòu)成信號偶聯(lián)機(jī)制，甚至產(chǎn)生信號級聯(lián)放大效應(yīng)，進(jìn)而在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體質(zhì)量控制中發(fā)揮重要作用亟需明晰；2）TFEB與線粒體融合分裂關(guān)鍵蛋白的具體交互作用及調(diào)控關(guān)系目前仍未完全明晰，其可否在運(yùn)動介導(dǎo)的線粒體融合分裂循環(huán)中發(fā)揮重要作用尚需進(jìn)一步探討；3）盡管已有研究認(rèn)為，PINK1/Parkin可作為TFEB上游的關(guān)鍵信號機(jī)制，對線粒體自噬進(jìn)行特異性控制，但其具體調(diào)控機(jī)制卻知之甚少?；赑INK1具有線粒體絲/蘇氨酸蛋白激酶的特性，推斷，PINK1或許能直接磷酸化激活TFEB，或通過引發(fā)一連串瀑布式的激酶鏈（kinase cascade），進(jìn)而間接激活并促進(jìn)其靶向入核，但這尚需強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)論證；4）當(dāng)前研究僅證實(shí)，TFEB與NIX/BNIP3在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體自噬調(diào)控中具有同步變化效應(yīng)或協(xié)同作用特性。但二者在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體自噬及線粒體質(zhì)量控制中的具體上下游分子調(diào)控關(guān)系并不明確，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證；5）FUN14結(jié)構(gòu)域蛋白（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）是近期發(fā)現(xiàn)的新型線粒體自噬受體蛋白，在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體自噬調(diào)控中具有重要作用（Fu et al.，2018）。但FUNDC1與TFEB是否存在具體交互作用及精準(zhǔn)上下游分子調(diào)控關(guān)系，甚至建立信號聯(lián)動機(jī)制，進(jìn)而在運(yùn)動介導(dǎo)線粒體自噬及線粒體質(zhì)量控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用亦未探明?？傊?，未來以運(yùn)動介導(dǎo)TFEB調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制為關(guān)鍵靶點(diǎn)的系列研究，將會進(jìn)一步豐富與完善線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)的分子信號理論，進(jìn)而為運(yùn)動防控慢性代謝疾病提供重要理論參考依據(jù)。