賀雅琪，孫定乾，段 驕，陳漢裕，吳 輝，冼紹祥△

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)嶺南醫(yī)學(xué)研究中心，廣州 510405；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)慢性心力衰竭中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣州 510405；4. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

冠心病的發(fā)病率和致死率均呈逐年升高的趨勢，目前我國的冠心病患者有超過1100萬，慢性穩(wěn)定性冠心病發(fā)病率也呈現(xiàn)出快速上升趨勢[1]。藥物、介入治療和外科治療手段的不斷更新逐漸緩解了這一趨勢，大大降低了患者的病死率，但長期終點(diǎn)事件難以有效降低[2]。中醫(yī)藥在防治冠心病方面經(jīng)驗(yàn)較為豐富，因此在治療慢性穩(wěn)定性冠心病時結(jié)合中醫(yī)藥治療具有提高生存質(zhì)量、改善癥狀及預(yù)后等優(yōu)勢。

冼紹祥教授是廣東省名中醫(yī)，國家重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)內(nèi)科學(xué)學(xué)科帶頭人，珠江學(xué)者特聘教授，從事臨床工作30余年，對慢性穩(wěn)定性冠心病的中醫(yī)認(rèn)識見解獨(dú)到，且遣方精簡，屢治屢驗(yàn)。本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺，對冼紹祥治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的有效處方進(jìn)行挖掘分析，以歸納其治療慢性穩(wěn)定性冠心病的用藥和學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，同時初步探討嶺南中醫(yī)流派學(xué)術(shù)思想與特色，為今后的臨床及科研工作提供指導(dǎo)和思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選

選取2017年3月至2017年12月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院嶺南名醫(yī)門診求診于冼紹祥患者的處方，不限年齡性別。慢性穩(wěn)定型冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)會2007年發(fā)布的《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》和2014年AHA《穩(wěn)定型缺血性心臟病診斷與治療指南》[3-5]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：可按下列任一項目進(jìn)行。冠狀動脈造影或者冠脈CTA顯示冠狀動脈至少一個主要分支管腔直徑縮窄大于50%；既往有確切的心肌梗死病史；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)后。同時，慢性穩(wěn)定性冠心病應(yīng)滿足以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：在過去的60 d里，心絞痛的發(fā)生頻率、持續(xù)時間、誘發(fā)或緩解沒有改變；否認(rèn)近期心肌損傷的證據(jù)；與此同時心功能為II～I(xiàn)II級(CCS分級)。最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)及自愿接受中藥湯劑治療者57例，錄入處方49首。

1.2 分析軟件

使用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

提取處方內(nèi)中藥，藥名規(guī)范化可參照《中國藥典》[6]進(jìn)行。

1.4 處方錄入與核對

以上篩選的處方輸入中醫(yī)藥傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)，兩人進(jìn)行核對數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確錄入數(shù)據(jù)，避免缺漏。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過分別利用系統(tǒng)“頻次統(tǒng)計”“新方分析”“組方規(guī)律”等功能，即關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法挖掘用藥規(guī)律，得出冼紹祥辨治慢性穩(wěn)定性冠心病運(yùn)藥頻次、藥對關(guān)聯(lián)，并挖掘潛在新方[7]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，對納入的49首處方進(jìn)行統(tǒng)計，使用藥物共計135味，其中有30多種藥物利用率超過20%。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

表2、3圖1顯示，設(shè)置支持度個數(shù)為16(支持度≥50%)、置信度為1，根據(jù)藥組頻率由高至低的順序排列，得到常用藥物19對及組合，并分析處方藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

表1 處方用藥頻次分析比較(使用率≥20%)

表2 高頻核心組合分析比較(支持度≥50%)

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析比較(置信度=1)

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 基于熵聚類的方劑組合規(guī)律研究

2.3.1 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 表4顯示，設(shè)置相關(guān)度為10、懲罰度為2進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.10的藥對列表，獲得30味藥核心組合。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類藥物核心組合分析 表5顯示，根據(jù)改進(jìn)的互信息法得出關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果，按關(guān)聯(lián)度和處罰度，以復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類為基礎(chǔ)，進(jìn)一步演化得到3至4味核心藥組28個。

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類新方分析 表6顯示，在以上核心藥組提取基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法獲得14個新處方。

表4 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析比較(關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.10)

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合比較

3 討論

通過分析所錄49首方的用藥頻次不難發(fā)現(xiàn)，冼紹祥在治療慢性穩(wěn)定性冠心病時常用30味藥物，可分為以下數(shù)類。補(bǔ)氣類：黃芪、白術(shù)、太子參、黨參、炙甘草；活血類：毛冬青、益母草；理氣類：陳皮、桔梗、枳實(shí)；健脾滲濕類：茯苓、澤瀉、豬苓、雞內(nèi)金；解表類：桂枝、防己、柴胡；清熱類：栝樓皮、桑白皮、葶藶子、黃芩；補(bǔ)腎助陽藥：附子、淫羊藿、杜仲、補(bǔ)骨脂。高頻核心藥物組合分析(支持度≥50%)主要由黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參為主的益氣健脾藥與毛冬青、桂枝清熱活血、溫陽通絡(luò)組成。從組方規(guī)律角度來說，當(dāng)置信度為1時結(jié)果以4種藥組為主，即黨參-黃芪-桂枝-毛冬青-茯苓、防己-黃芪-茯苓、黃芪-白術(shù)-淫羊藿、黃芪-毛冬青-半夏/陳皮，說明冼紹祥治療慢性穩(wěn)定性冠心病以益氣健脾、利濕化痰、清熱活血為關(guān)鍵治法，并輔以臨證加減用藥。

表6 基于無監(jiān)督熵層次聚類新方組合比較

冠心病(慢性穩(wěn)定型心絞痛)屬于中醫(yī)“胸痹心痛病”范疇。冼紹祥認(rèn)為胸痹心痛病主要表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛主要因心氣不足，標(biāo)實(shí)主要包括血瘀、痰濁等因素，同時可兼見濕熱、氣滯等證候要素。心陽氣虛是各類心臟疾病發(fā)病的基礎(chǔ)，心陽氣虛無力行血、久病入絡(luò)可致血瘀的形成，進(jìn)一步壅遏氣機(jī)、痰濁從生，故證候類型則以氣虛痰濁、血瘀氣虛、陽虛水泛、痰瘀互結(jié)最多見。隨著社會發(fā)展，本病發(fā)病有年輕化趨勢。對于青年患者群體，認(rèn)為以實(shí)證居多，病理因素以痰濁、熱毒多見，治療以“攻”為要。嶺南地區(qū)土卑地薄、氣候潮熱，居民易感風(fēng)熱、水濕之邪，內(nèi)生濕熱、痰濁。統(tǒng)計結(jié)果顯示，冼紹祥治療慢性穩(wěn)定性冠心病以補(bǔ)氣為基礎(chǔ)，兼以驅(qū)邪之利濕、化痰、清熱、化瘀之法，這與嶺南地區(qū)地理、氣候特點(diǎn)相符。具體用藥方面，補(bǔ)氣常用四君子湯之類，配以桂枝、杜仲、淫羊藿助陽，兼以清熱化痰之品，如毛冬青、栝樓皮以通達(dá)氣機(jī)，調(diào)和陰陽。值得注意的是，在辨治過程中注重嶺南道地藥材的使用，如毛冬青、夏枯草、雞血藤等。冬青善活血通脈，是其臨證治療血瘀證及各類型缺血性血管病偏愛之品。研究發(fā)現(xiàn)，冬青素A是冬青的有效成分，能抗炎、抑制調(diào)亡、抗氧化、保護(hù)線粒體功能，從而保護(hù)心肌細(xì)胞[8-9]。雞血藤主養(yǎng)血活血，舒筋通絡(luò)，常用于治療心系疾病伴血虛或肢體麻木者，與溫燥的當(dāng)歸相較而言，本品功效更為柔和，更適合嶺南地區(qū)人群體質(zhì)。夏枯草苦寒，是夏季嶺南地區(qū)涼茶的常用成分，《本草便讀》提到夏枯草能夠獨(dú)走厥陰經(jīng)脈，疏肝清火，善于散結(jié)和治療瘰瘡瘍[10]，常用于治療冠心病屬痰熱之證。借助中醫(yī)傳承輔助平臺數(shù)據(jù)和圖表的形式，挖掘其治療慢性穩(wěn)定性冠心病的用藥規(guī)律，可以初步反映嶺南醫(yī)家的用藥規(guī)律與學(xué)術(shù)思想。

在基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法分析中，獲得28組核心藥組，提取得到14首新方，為我們用藥提供了啟發(fā)。如“天麻_淫羊藿_僵蠶_半夏_遠(yuǎn)志”中，以天麻、僵蠶祛風(fēng)化痰，散結(jié)止痛；淫羊藿助陽補(bǔ)腎，祛風(fēng)除濕；半夏、遠(yuǎn)志化痰祛痰。組方主痰濕阻絡(luò)、虛風(fēng)內(nèi)動之候，適用于嶺南地區(qū)患者常見體質(zhì)痰濕素盛之胸悶心痛、神昏撲動?！八釛椚蔩生地黃_粉葛_山藥_枸杞”內(nèi)，酸棗仁既能安神又可養(yǎng)心，粉葛生津退熱、升陽，生地清熱，山藥健脾益氣，枸杞滋陰，主治心陰及腎陰不足、虛熱內(nèi)擾之候，適用于煩熱、失眠、心悸、視物昏花、納眠差、小便不利、大便溏泄等癥狀。潛在新方分析高度匯總了所錄病例的處方組合，且配伍精簡，為治療冠心病提供了新思路。但尚存在較多如用量、臨床療效不確定等問題，有待研究。此次基于中醫(yī)傳承輔助平臺的慢性穩(wěn)定性冠心病中醫(yī)用藥規(guī)律研究結(jié)果提示，冼紹祥在臨證用藥時以補(bǔ)氣為基礎(chǔ)，同時以活血化瘀、健脾化痰、養(yǎng)心安神等為主要治法，兼具嶺南特色重視化濕清熱，符合慢性穩(wěn)定性冠心病嶺南地區(qū)中醫(yī)證候的臨床流行病學(xué)特點(diǎn)，對今后的工作有一定的參考價值。