岑經(jīng)途，黎少玲，閆亞杰，林炳欽，阮 巖

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510000； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)， 廣州 510000；3. 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 珠海 519000； 4. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣州 510000)

“喉痹”是以咽痛或異物感不適、咽部紅腫、喉底或有顆粒狀突起為主要特征的疾病[1]，對(duì)應(yīng)于西醫(yī)的多種急慢性咽炎，其病因可分內(nèi)因和外因，內(nèi)因與肺、脾胃、腎等臟腑的功能失調(diào)有關(guān)，外因?yàn)轱L(fēng)寒風(fēng)熱等外邪的侵襲，常見(jiàn)外邪侵襲、肺胃熱盛、陰虛火旺、脾胃虛弱、痰瘀互結(jié)及脾腎陽(yáng)虛等證型。《中醫(yī)方劑大辭典》[2]是由彭懷仁教授主編的一部巨型實(shí)用方劑工具書(shū)，書(shū)中記載了上自秦漢、下至1986年的96000余首方劑，是中醫(yī)方劑的集大成者。數(shù)據(jù)挖掘是通過(guò)運(yùn)行計(jì)算機(jī)程序，從而在大量無(wú)規(guī)則數(shù)據(jù)中挖掘所需要的信息[3]，其對(duì)于提取和發(fā)現(xiàn)規(guī)律性的認(rèn)識(shí)和隱含的知識(shí)具有明顯的優(yōu)勢(shì)[4]，目前已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)τ谥兴幏絼┑难芯縖5]。本研究以《中醫(yī)方劑大辭典》為數(shù)據(jù)來(lái)源，記錄其中的喉痹內(nèi)服方劑并通過(guò)計(jì)算機(jī)分析，旨在探索治療該病的組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與參照標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》索引，記錄書(shū)中收載治療喉痹的內(nèi)服方劑。參照《中國(guó)藥典》2015年版[6]和《中藥大辭典》2014年版[7]為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： 主治中明確記載“喉痹”“喉閉”“咽喉腫痛”“咽痛”等字樣；用法中明確記載“內(nèi)服”“含服”“溫服”“煎服”“咽下”等內(nèi)服方法字樣，且必須同時(shí)滿足以上2個(gè)條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：或用法沒(méi)有上述記載的處方；剔除其中組成重復(fù)的方劑。通過(guò)篩選共收集治療喉痹的內(nèi)服方劑381首。如玄參升麻湯[2]：[方源]《玉案》，[組成]玄參、升麻、甘草各二錢(qián)，石膏、知母各二錢(qián)五分。[用法]水煎服，[主治]熱毒發(fā)斑、咽痛、煩躁譫語(yǔ)者。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫(kù)及規(guī)范名稱

建立數(shù)據(jù)庫(kù)：通過(guò)Excel 2010建立喉痹方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，首先，第一人錄入完整數(shù)據(jù)信息，如編號(hào)、索引號(hào)、方劑名稱、方劑出處、方劑藥物組成、服法用法和方劑功能主治。其次，第二、三人對(duì)第一人錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)。規(guī)范名稱：根據(jù)參照標(biāo)準(zhǔn)中的藥物標(biāo)準(zhǔn)名稱，對(duì)于一種藥物、多個(gè)名稱進(jìn)行規(guī)范化命名。如將鼠黏子、惡實(shí)、牛蒡、黏子等藥物名稱統(tǒng)一規(guī)范為牛蒡子，將栝樓根、栝樓根、花粉等名稱統(tǒng)一規(guī)范為天花粉；如果1個(gè)方劑中包含有其他方名的現(xiàn)象，將被包含方記錄為此方各組成中藥并規(guī)范名稱，如六一散規(guī)范記錄為滑石、甘草等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2010建立喉痹內(nèi)服方劑數(shù)據(jù)庫(kù)后進(jìn)行頻數(shù)分析，根據(jù)頻數(shù)分析結(jié)果歸納核心藥物，分別運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件IBM SPSS STATISTICS 22的系統(tǒng)聚類(lèi)方法進(jìn)行聚類(lèi)分析，以IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并作出關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析及歸納

表1顯示，運(yùn)用EXCEL 2010進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)后得出，本研究共納入533首方劑，使用中藥達(dá) 381味，藥物總頻次為3856次，使用頻數(shù)最高的是甘草共289頻次，頻率為75.85%；其次為桔梗共156頻次，頻率為40.94%；排第3位為玄參，共119頻次，頻率為31.23%；排第4位為升麻，共115頻次，頻率為30.18%；以上4味藥物使用頻數(shù)均大于100頻次，頻率大于25%。總之，使用頻數(shù)最高的10味中藥有甘草、桔梗、玄參、升麻、黃芩、射干、牛蒡子、大黃、防風(fēng)、薄荷。根據(jù)Zipf定律[8]，選取使用頻次>20次的中藥，歸納出共45味核心藥物。

2.2 使用頻數(shù)、頻率分析

表2顯示，通過(guò)建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)可以看出，使用頻數(shù)達(dá)10次以上的藥物共有82味，根據(jù)參照標(biāo)準(zhǔn)中的藥物分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)上述藥物進(jìn)行分類(lèi)后得出具體藥物類(lèi)別、頻數(shù)、頻率、累積頻率分布。從表2可知，清熱藥共使用940頻次占藥物總頻次的24.38%，高居第1位；排第2名為解表藥，共使用535頻次，占藥物總頻次的13.87%；排第3名為補(bǔ)虛藥，共使用476頻次，占藥物總頻次的12.34%，以上三類(lèi)藥物使用的累積頻率超過(guò)50%。

表2 每類(lèi)藥物使用頻數(shù)和頻率分布

2.3 聚類(lèi)分析結(jié)果

圖1顯示，對(duì)于歸納出的45味核心藥物，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件IBM SPSS Statistics 22的系統(tǒng)聚類(lèi)方法進(jìn)行聚類(lèi)分析，結(jié)果可聚為2～11類(lèi)。根據(jù)藥物分類(lèi)、四氣五味、歸經(jīng)及功能主治等中醫(yī)理論，經(jīng)過(guò)分析后認(rèn)為聚成6類(lèi)比較合適。這6類(lèi)分別為聚1類(lèi)：薄荷、薄荷葉、荊芥、荊芥穗、防風(fēng)、當(dāng)歸、杏仁、半夏；聚2類(lèi)：甘草、茯苓、人參、桔梗、白僵蠶；聚3類(lèi)：犀角、羚羊角、升麻、石膏、牛蒡子、山豆根、麥冬、金銀花、天花粉、玄參、黃芩、黃連、梔子、連翹、射干、赤芍、生地黃、黃柏；聚4類(lèi)：川芎、雄黃、麝香、朱砂、牛黃；聚5類(lèi)：冰片、浙貝母、木通、芒硝、樸消、大黃、枳殼、硼砂；聚6類(lèi)：白礬。

圖1 藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

圖2表3顯示，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件IBM SPSS MODELER 18.0首先對(duì)上述45味核心藥物進(jìn)行建模，再運(yùn)行Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，確定參數(shù)。本研究設(shè)置為支持度≥8%、置信度≥70%[9]，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見(jiàn)表3，并作出關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，共得出29條藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則。其中甘草?桔梗支持度、規(guī)則支持度、部署能力及實(shí)例都最高，分別為28.89%、23.45%、5.44、154；置信度最高為甘草?黃芩，桔梗：89.09%；增益最高為升麻?木通：3.51；規(guī)則標(biāo)識(shí)最多為玄參?牛蒡子，桔梗，甘草：29。

表3 喉痹內(nèi)服方劑數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖2 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

喉痹是耳鼻咽喉科常見(jiàn)病。《素問(wèn)·陰陽(yáng)別論篇》曰：“一陰一陽(yáng)結(jié)，謂之喉痹?！北狙芯客ㄟ^(guò)對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中收載治療喉痹的內(nèi)服方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)其中的組方用藥規(guī)律并傳承其經(jīng)驗(yàn)，以期為臨床治療本病組方用藥提供參考和借鑒。

本研究總結(jié)《中醫(yī)方劑大辭典》治療喉痹內(nèi)服方的使用頻次顯示，歷代醫(yī)家治療喉痹內(nèi)服方的用藥范圍較廣，使用381種中藥之多，但是使用10次以上的中藥只有82種，累積頻率達(dá)到80.52%，說(shuō)明歷代醫(yī)家對(duì)于喉痹內(nèi)服方藥的選擇相對(duì)集中，重點(diǎn)突出。其中，清熱藥、解表藥、補(bǔ)虛藥、化痰藥最為常用，喉痹分虛實(shí)，虛證多為陰虛火旺或脾胃虛弱所致，實(shí)證多為肺胃熱盛、外感風(fēng)寒風(fēng)熱、痰瘀互結(jié)，故治療應(yīng)根據(jù)病機(jī)辨證用藥，如虛證給予滋陰降火、益氣健脾升清以利咽，實(shí)證分別給予清熱解毒、疏風(fēng)解表、化痰散瘀以利咽。聚類(lèi)分析是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)數(shù)理方法將研究對(duì)象分類(lèi)的方法[10]，事實(shí)上聚類(lèi)分析也是一種無(wú)監(jiān)督的學(xué)習(xí)[11]。本研究聚類(lèi)結(jié)果尚能符合喉痹的辨證施治原則，說(shuō)明聚類(lèi)結(jié)果得到的藥物分類(lèi)有一定的合理性。如本研究中，聚3類(lèi)為犀角、羚羊角、升麻、石膏、牛蒡子、山豆根、麥冬、金銀花、天花粉、玄參、黃芩、黃連、梔子、連翹、射干、赤芍、生地黃、黃柏，該類(lèi)藥物都以清熱利咽為主。但以上結(jié)果只是基于統(tǒng)計(jì)數(shù)理上的方法進(jìn)行歸類(lèi)，其有效性及臨床可行性還需進(jìn)一步的臨床實(shí)踐或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證。關(guān)聯(lián)規(guī)則又稱為關(guān)聯(lián)挖掘，包括2個(gè)過(guò)程，首先找出頻繁項(xiàng)集，然后由頻繁項(xiàng)集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法[12]。支持度、置信度的參數(shù)設(shè)置對(duì)于關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果影響十分關(guān)鍵，不能設(shè)置得過(guò)低，因其得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)臨床意義指導(dǎo)不大。通過(guò)多次試驗(yàn)，本研究設(shè)置參數(shù)為支持度≥8%，置信度≥70%，結(jié)果較符合臨床實(shí)際。分析后顯示，二項(xiàng)配伍藥主要以桔梗、黃芩、牛蒡子、薄荷、犀角、連翹等與甘草相伍，荊芥、防風(fēng)與桔梗相伍，木通與升麻相伍。如甘草、桔梗這一配伍，在《傷寒雜病論》中有記載：“少陰病二三日，咽痛者，可與甘草湯；不瘥，與桔梗湯。”甘草湯僅1味甘草，甘草生用清熱解毒，故能治療客熱咽痛，如單用咽痛未除可加桔梗，以開(kāi)肺利咽提高療效。甘草、桔梗這一配伍在《中醫(yī)方劑大辭典》可見(jiàn)于很多喉痹內(nèi)服方中。置信度較高的三項(xiàng)配伍藥物為黃芩、桔梗、甘草，牛蒡子、玄參、甘草，黃芩、玄參、桔梗等，四項(xiàng)配伍藥物為牛蒡子、玄參、甘草、桔梗常用?？梢钥闯?，以上大多為解表清熱藥組合，如薄荷、牛蒡子、升麻等為發(fā)散風(fēng)熱藥，防風(fēng)、荊芥等為發(fā)散風(fēng)寒藥，黃芩、連翹、玄參等為清熱藥。這些組合可來(lái)源于疏風(fēng)清熱湯、升麻散、桑菊飲等常用治療喉痹內(nèi)服方。另外，《中醫(yī)方劑大辭典》收集方劑眾多，治療喉痹方法多樣，除內(nèi)服方外，另有外敷局部、吹喉等治法。如記載[2]：“萬(wàn)應(yīng)吹喉散，方源《青囊秘傳》……用法：上為細(xì)末，和勻，吹患處?！北狙芯?jī)H選取內(nèi)服方劑，得出經(jīng)驗(yàn)或并不能完全推廣適用于此。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)幫我們把一些組方用藥的隱性規(guī)律以數(shù)據(jù)的形式展示出來(lái)，可為臨床治療本病組方用藥提供一些難以發(fā)現(xiàn)的思路。