黃 晶，巨修練*，吳有斌

(1.武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205；2.宜昌人福藥業(yè)有限公司，湖北 宜昌 443005)

右旋美托咪定(dexmedetomidinehydrochloride，Dex)，屬于咪唑類衍生物，它與α2α1腎上腺素受體結(jié)合的比例為1620∶1，分布半衰期大約為6 min，消除半衰期約為2 h[1-2]。Dex主要通過作用于藍(lán)斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)，通過作用于脊髓部位產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過作用于中樞和外周共同發(fā)揮拮抗交感活性效應(yīng)[3-5]。該藥可明顯減少麻醉藥和阿片類藥用量，減輕氣管插管及外科手術(shù)刺激的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，降低眼內(nèi)壓，減少麻醉恢復(fù)期的激動(dòng)和惡心等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用廣泛，正是該藥獨(dú)特的藥理作用特點(diǎn)使之成為目前臨床上公認(rèn)的一種理想的麻醉輔助藥物。

目前國(guó)內(nèi)外上市的Dex僅有鹽酸右美托咪定注射液，規(guī)格為2 mL∶200 μg，臨床上用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜。除了本品臨床用于鎮(zhèn)靜的注射液外，基于本品新型給藥系統(tǒng)的臨床研究如鎮(zhèn)痛、改善睡眠等研究近幾年大量見諸報(bào)道，本文就Dex經(jīng)口腔、經(jīng)鼻、經(jīng)皮三大新型給藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展予以綜述。

1 口服給藥系統(tǒng)

現(xiàn)在商業(yè)應(yīng)用的Dex僅有注射制劑，且只能由專業(yè)的健康護(hù)理人員進(jìn)行靜脈注射給藥。注射給藥，尤其是靜脈注射，可在體循環(huán)中實(shí)現(xiàn)100%的生物利用度，從而導(dǎo)致藥物快速發(fā)揮作用[6]；口服給藥有首關(guān)消除作用，生物利用度較低，但相較于注射給藥，口服給藥服用方便、易于攜帶、順應(yīng)性較高，尤其適用于兒童患者和不愿合作的成年患者。目前臨床研究的Dex口服給藥制劑主要用于鎮(zhèn)靜。

研究表明，Dex口服胃腸道吸收平均絕對(duì)生物利用度為12%～20%，Dex在口腔頰部給藥(其中受試者在口中含有右美托咪定溶液但不吞咽)后，平均頰部生物利用度為81.8%，最大濃度時(shí)間約為1.5 h，表觀消除半衰期約為1.9 h[7]?？诜? μg/kg的右美托咪定可達(dá)到類似于靜脈注射右美托咪定1 μg/kg的鎮(zhèn)靜水平。Dex能夠通過劑量依賴的方式發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)點(diǎn)在于無呼吸抑制，因此，口服大劑量的Dex與低劑量的Dex相比，具有更好的鎮(zhèn)靜作用[8-9]。Dex主要在肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%、53%[8-9]。因此，在肝功能損傷的患者中應(yīng)適當(dāng)減量。Dex在腎功能嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)清除不受影響，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。

臨床實(shí)踐表明，口服Dex可用于兒童鎮(zhèn)靜，并且不伴隨呼吸抑制和譫妄[11-12]。魏丕紅等[13]制備了Dex糖漿制劑，并對(duì)40例扁桃體患兒進(jìn)行術(shù)前術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果探討，研究結(jié)果證實(shí)，口服Dex糖漿制劑可有效預(yù)防小兒扁桃體術(shù)后產(chǎn)生的急性躁動(dòng)?？诜﨑ex還可以順利誘導(dǎo)麻醉，使成年不合作患者平穩(wěn)轉(zhuǎn)移至手術(shù)室，鎮(zhèn)靜效果良好。Konia MR[14]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床術(shù)前鎮(zhèn)靜實(shí)驗(yàn)，一個(gè)患有自閉癥和發(fā)育遲緩的不合作成年患者，因情緒激動(dòng)抗拒醫(yī)療小組任何干預(yù)，術(shù)前口服10 mL含鹽酸右美托咪定的蘋果汁，其中右美托咪定劑量為5 μg/kg，45 min后患者進(jìn)入了睡眠狀態(tài)，被平穩(wěn)地轉(zhuǎn)移至手術(shù)室。結(jié)果表明口服Dex可作為輔助藥物在合理時(shí)間內(nèi)提供可控的麻醉誘導(dǎo)條件和良好的鎮(zhèn)靜水平，副作用較少，能使患者在麻醉結(jié)束后平穩(wěn)地恢復(fù)。

口服Dex產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用類似于人的自然睡眠[15-17]，它不但能夠保證手術(shù)順利進(jìn)行，鎮(zhèn)靜效果好、起效速度快、蘇醒時(shí)間短；同時(shí)還能夠減少對(duì)患者神經(jīng)損傷，對(duì)患者的腦神經(jīng)起到保護(hù)作用。全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，麻省綜合醫(yī)院(MGH)將口服Dex開發(fā)成一種神經(jīng)認(rèn)知保留的口服睡眠治療藥物，該研究主要是通過腦電圖和睡眠標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)口服Dex的健康志愿者的睡眠質(zhì)量，評(píng)估口服Dex誘導(dǎo)和維持睡眠的安全性和有效性，目前該項(xiàng)目已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段。

臨床研究中，Dex口服給藥制劑除了用于適度鎮(zhèn)靜，它作為一種高效α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，還具有一定的鎮(zhèn)痛能力，產(chǎn)生最小程度的呼吸抑制，并具有穩(wěn)定心血管的作用[18]。此外，Dex有抗唾液分泌作用，能降低患者口腔粘膜血流量，協(xié)同用藥還可減少麻醉鎮(zhèn)痛藥物的用量[19-20]。Kundra P[21]等研究報(bào)道口服氯胺酮和Dex可以對(duì)成人燒傷患者進(jìn)行有效鎮(zhèn)痛，單獨(dú)口服氯胺酮可以緩解疼痛但卻伴有高發(fā)生率的譫妄和過度唾液分泌，Dex和氯胺酮藥理作用特點(diǎn)相輔相成，二者聯(lián)合口服給藥可以為燒傷病人安全有效地緩解疼痛。

上述研究均證實(shí)了口服Dex給藥能在人體產(chǎn)生足夠的藥效強(qiáng)度，在臨床術(shù)前用藥可產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果。

2 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)已成為全球重點(diǎn)開發(fā)的給藥劑型，它是通過皮膚毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體內(nèi)，達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防疾病的一類制劑[22-23]。經(jīng)皮給藥不通過胃腸道，消除了口服藥物常見的胃腸道毒性，避免了首過效應(yīng)，提高了生物利用度；同時(shí)經(jīng)皮給藥可控制藥物釋放，實(shí)現(xiàn)緩釋，降低用藥頻率，并可以主動(dòng)終止給藥。

目前Dex經(jīng)皮給藥制劑主要有外用凝膠、乳膏和透皮貼劑等，與本品注射液僅用于術(shù)前鎮(zhèn)靜的適應(yīng)癥不同，經(jīng)皮給藥制劑的研究可以用于控制和治療圍術(shù)期的疼痛。

Dex包含堿性氮原子，能夠與一種或多種無毒的有機(jī)或無機(jī)酸組合成鹽，組合物中的可流動(dòng)組分包括乳膏、凝膠、軟膏等，這些可流動(dòng)組分用來溶解活性藥學(xué)成分。

在芬蘭圖爾庫(kù)大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)的臨床研究[24]中，研究者招募了9名平均年齡為23歲的男性受試者，將面積為25 cm2，含有625 μg堿基形式的Dex透皮貼貼于受試者前額12 h，并與輸注Dex溶液進(jìn)行對(duì)照，評(píng)價(jià)了二者藥代動(dòng)力學(xué)，以及起效時(shí)間，副作用等。結(jié)果顯示Dex透皮給藥可顯著延長(zhǎng)血藥濃度，藥物從透皮貼釋放后生物利用度達(dá)到88%，并能相對(duì)快速被吸收。

全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，日本帝國(guó)制藥公司開發(fā)了一種Dex透皮貼，并于2017年1月啟動(dòng)了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、單劑量的II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)將制劑貼敷于囊炎切除術(shù)的成人上臂72 h，用來評(píng)價(jià)Dex透皮貼在術(shù)后急性中、重度疼痛患者中的鎮(zhèn)痛效果，實(shí)驗(yàn)中未觀察到明顯的不良反應(yīng)，給藥后病人均獲得較低的疼痛評(píng)分。該項(xiàng)研究首次系統(tǒng)地證實(shí)了Dex采用透皮給藥系統(tǒng)可達(dá)到與靜脈給藥同樣的藥效，并具有長(zhǎng)效緩釋的特點(diǎn)，更適合于圍術(shù)期病人的疼痛控制與治療。

3 經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)

經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)是指通過鼻腔粘膜給藥，發(fā)揮全身或局部作用的一類制劑[25-26]。與注射給藥相比，鼻腔給藥通過粘膜吸收直接進(jìn)入血液，不僅能夠快速起效，生物利用度高，而且無針無痛，患者順應(yīng)性好。因其獨(dú)特的作用機(jī)制，鼻腔給藥日益受到人們的關(guān)注。

Dex具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，不抑制呼吸，無色、無味，無刺激，鼻內(nèi)給藥易于管理，病人易于接受，舒適度高。因此，鼻內(nèi)Dex作為術(shù)前預(yù)用藥具有一定的優(yōu)勢(shì)，特別適用于嬰幼兒術(shù)前麻醉誘導(dǎo)和圍術(shù)期間給藥[27-30]。

Dex經(jīng)鼻給藥制劑研究主要有：鼻噴霧劑和鼻滴劑。

3.1 鼻噴霧劑

鼻腔黏膜毛細(xì)血管豐富，吸收效果好，Dex經(jīng)鼻黏膜給藥的生物利用度高達(dá)65%(35%～93%)，一般5～20 min 起效，38 min(15～60 min) 可達(dá)到高峰，雖起效慢于靜脈注射，但血藥濃度上升較慢，對(duì)呼吸影響更輕，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，2 μg/kg是經(jīng)鼻給藥的安全劑量[31-32]。

Xia Zhang等[33]在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)了一種粘膜霧化裝置，促進(jìn)Dex吸收從而提高了鼻內(nèi)給藥的生物利用度，結(jié)果表明，鼻內(nèi)Dex噴霧劑對(duì)靜脈插管反應(yīng)的鎮(zhèn)靜作用效果優(yōu)于滴注。這一結(jié)果產(chǎn)生的積極效應(yīng)，使得Dex在臨床上的使用，特別是兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜具有重要的意義。

鼻腔噴霧和鼻用溶液在鼻腔的吸收具有顯著差別，這與鼻腔纖毛對(duì)鼻腔異物的清除速率有關(guān)。A.Li等[34]通過Dex注射器滴劑和鼻粘膜霧化兩種方式測(cè)試健康成人志愿者，研究結(jié)果表明兩種給藥方式的生物利用度約為40%，并可以誘導(dǎo)足夠的鎮(zhèn)靜效果。

3.2 鼻滴液

滴鼻液系指滴入鼻腔內(nèi)使用的液體制劑。因目前無專用于鼻腔的Dex產(chǎn)品,臨床上醫(yī)師多采用市售的鹽酸右美托咪定注射液直接滴鼻，注射液pH值在4.5～7.0，與鼻腔內(nèi)pH值相近，用中性生理鹽水稀釋滴鼻，無明顯刺激，不適感較少，患者依從性好。

全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，Oulu大學(xué)對(duì)兒科急診室的患者在術(shù)前給予鼻內(nèi)右美托咪定 1 μg/kg滴注，對(duì)照45%的生理鹽水，研究結(jié)果表明1 μg/kg右美托咪定鼻滴對(duì)患者鎮(zhèn)靜效果良好，可以成功進(jìn)行手術(shù)，且對(duì)心血管和呼吸沒有影響，目前該項(xiàng)研究已進(jìn)入IV期臨床。

4 展望

本文介紹的三種新型右美托咪定給藥系統(tǒng)相較于已上市的鹽酸右美托咪定注射都更便于患者使用，尤其針對(duì)特殊人群如嬰幼兒和較難配合的成年患者，具有更大的臨床價(jià)值和市場(chǎng)潛力。Dex口服給藥系統(tǒng)主要用于鎮(zhèn)靜，攜帶服用更方便；經(jīng)鼻給藥相較于其他給藥方式起效更快，生物利用度更高。Dex經(jīng)皮給藥不同于其他給藥系統(tǒng)，它具有緩釋效果，并且可以通過調(diào)節(jié)Dex用量達(dá)到長(zhǎng)效鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛的作用。

新型Dex給藥系統(tǒng)在某些特定臨床應(yīng)用中具備成藥性，今后臨床研究將針對(duì)不同的適應(yīng)癥和不同群體需求發(fā)展更多的新型給藥系統(tǒng)，但目前仍需更多、更細(xì)致、更全面的藥學(xué)研究以使新型給藥系統(tǒng)更安全有效地應(yīng)用于臨床。期待廣大藥學(xué)工作者可以進(jìn)一步完善右美托咪定給藥系統(tǒng)，并開發(fā)出更優(yōu)的右美托咪定制劑新產(chǎn)品。