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        2種抗病毒藥物的合理使用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

        2020-04-07 07:07:54邊原王玥媛楊勇舒永全熊堉童榮生閆峻峰何林龍恩武陳岷劉心霞
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年3期
        關(guān)鍵詞:利托那韋血藥濃度干擾素

        邊原,王玥媛,楊勇,舒永全,熊堉,童榮生,閆峻峰,何林,龍恩武,陳岷,劉心霞

        (1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072;2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,成都 600054)

        新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后,國家先后頒布的6版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[1]均提到洛匹那韋/利托那韋和α-干擾素,但沒有提供詳細(xì)用藥指導(dǎo)。四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),對上述兩藥的推薦使用方法、潛在藥物相互作用、可能的藥品不良反應(yīng)、對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響、療效評價(jià)指標(biāo)、劑量換算以及其他使用注意事項(xiàng)、推薦指南、超說明書用藥依據(jù)等資料進(jìn)行整理,現(xiàn)報(bào)道如下,以期為新型冠狀病毒肺炎的診療提供參考。

        1 洛匹那韋/利托那韋

        洛匹那韋/利托那韋在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用,治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染,目前作為國家衛(wèi)生健康委員會(huì)推薦的治療新型冠狀病毒肺炎試用藥物。該藥復(fù)方制劑含洛匹那韋200 mg和利托那韋50 mg,該兩種成分均為病毒反轉(zhuǎn)錄抑制藥,均對HIV有效。其中洛匹那韋為主藥,通過與病毒蛋白酶結(jié)合導(dǎo)致病毒顆粒不成熟且無傳染性;利托那韋可抑制肝臟對洛匹那韋的代謝,提高血液洛匹那韋濃度,發(fā)揮協(xié)同作用。目前的體外研究表明,洛匹那韋/利托那韋能夠抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus,SARS-CoV)的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。筆者所在醫(yī)院率先進(jìn)行該藥的快速系統(tǒng)評價(jià),認(rèn)為該藥對SARS-COV-2冠狀病毒感染的抗病毒治療具有重要借鑒意義。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),該藥抗病毒效果主要體現(xiàn)在早期應(yīng)用,錯(cuò)過了早期治療窗,晚期應(yīng)用并無顯著療效,且該研究不支持針對普通人群以該藥預(yù)防冠狀病毒感染[2]。該藥主要通過抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞后再生形成新病毒的最后階段而發(fā)揮作用,故不能阻止已經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)的病毒進(jìn)入細(xì)胞。此外,該藥不良反應(yīng)較多,不良反應(yīng)包括腹瀉、高血糖、高脂血癥、心律失常、肝功能異常等,嚴(yán)重不良反應(yīng)包括誘發(fā)胰腺炎等致命性疾病。因此,發(fā)熱患者不可隨意使用該藥,需根據(jù)診斷結(jié)果確定是否使用。

        1.1劑型與規(guī)格 國內(nèi)主要有片劑、口服溶液兩種制劑,以片劑為主。洛匹那韋/利托那韋片:每片含洛匹那韋200 mg,利托那韋50 mg;洛匹那韋/利托那韋口服溶液:每毫升含洛匹那韋80 mg,利托那韋20 mg。

        1.2用法用量 口服給藥:每日2次,每次給予洛匹那韋/利托那韋片2片(400 mg/100 mg)??蓡为?dú)使用,也可進(jìn)食時(shí)服用,整片服用,不得咀嚼或掰碎。

        1.3注意事項(xiàng) 三酰甘油和膽固醇基礎(chǔ)水平較高或有血脂異常史者慎用。潛在結(jié)構(gòu)性心臟病、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、缺血性心臟病、心肌病患者(增加出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn))應(yīng)慎用。肝功能不全者慎用,重度肝功能不全者禁用。肝功能分級可參考Child-pugh評分?!?5歲老人與較年輕者用藥的差異尚不明確。臨床監(jiān)測發(fā)現(xiàn),老年患者發(fā)生肝、腎、心臟功能下降比例,并發(fā)其他疾病比例,接受其他藥物治療的比例均較高,因此老年患者應(yīng)慎用本藥,用藥過程中應(yīng)注意檢測不良反應(yīng)。

        洛匹那韋/利托那韋妊娠期分級C級,洛匹那韋哺乳期分級L3級,利托那韋哺乳期分級L3級。

        該藥可導(dǎo)致QT間期延長,故先天性長QT間期綜合征、低鉀血癥患者應(yīng)避免使用該藥。

        有胰腺炎病史者用該藥出現(xiàn)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。

        潛伏性乙型肝炎或丙型肝炎、肝酶明顯升高者用此藥出現(xiàn)肝酶升高、肝酶升高加劇、肝失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)增加。

        洛匹那韋和利托那韋經(jīng)腎臟清除率極低(<10%),因此腎功能不全者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。

        由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)蛋白結(jié)合能力(98%~99%),因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。

        1.4常見不良反應(yīng) 洛匹那韋利/托那韋常見不良反應(yīng)見表1[3-4]。

        1.5藥物相互作用 洛匹那韋/利托那韋是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A4抑制劑。新型冠狀病毒肺炎重癥患者可能出現(xiàn)的藥物相互作用見表2(下列證據(jù)如未特殊說明,則洛匹那韋和利托那韋劑量為400/100 mg,bid)。

        1.6治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM) 洛匹那韋/利托那韋是CYP3A4抑制藥,其與誘導(dǎo)CYP3A4的藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致血洛匹那韋濃度降低,與其他CYP3A4抑制藥聯(lián)用可能升高血洛匹那韋濃度。因此,進(jìn)行必要的TDM監(jiān)測可行,尤其是存在潛在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)[3]。此外,在該復(fù)合制劑中,利托那韋主要是藥動(dòng)學(xué)增強(qiáng)藥,而洛匹那韋是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒主要藥物,利托那韋通過抑制洛匹那韋代謝和增加洛匹那韋血藥濃度來達(dá)到這一目的[4],因此與療效相關(guān)的血藥濃度監(jiān)測,只需要監(jiān)測洛匹那韋。洛匹那韋谷濃度低于1 mg· mL-1不能達(dá)到最低有效濃度,則抗病毒治療可能失敗。洛匹那韋峰濃度高于8.2 mg·mL-1極可能發(fā)生藥物不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),高濃度利托那韋與神經(jīng)、胃腸道不良反應(yīng)有關(guān),但未表明有效濃度。LAMBERT等[5]對妊娠期使用洛匹那韋/利托那韋的TDM研究表明,妊娠期可以服用標(biāo)準(zhǔn)劑量該藥,但最好在孕28周之后使用。孕中期和孕晚期藥物濃度有所下降,因此在某些特殊情況下,需要依據(jù)TDM對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

        表1 洛匹那韋利/托那韋常見不良反應(yīng)(常見不良反應(yīng)頻率≥1/100,極常見≥1/10)

        Table.1CommonadversereactionsofLopinavi/Ritonavir(frequencyofcommonadversereactions≥1/100,extremelycommon≥1/10)

        表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現(xiàn)的藥物相互作用[3]

        續(xù)表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現(xiàn)的藥物相互作用[3]

        續(xù)表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現(xiàn)的藥物相互作用[3]

        1.7藥學(xué)監(jiān)護(hù) 治療前及治療期間應(yīng)密切監(jiān)測肝酶,潛伏性慢性肝炎或肝硬化患者應(yīng)增加對膽紅素、血清白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的監(jiān)測,尤其在治療開始后的最初數(shù)月。治療前及治療期間定期監(jiān)測三酰甘油、膽固醇。

        此外,還應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白、凝血功能、電解質(zhì)、病毒載量、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖。

        1.8思維導(dǎo)圖 使用洛匹那韋/利托那韋時(shí)可參考思維導(dǎo)圖(圖1)。

        2 α-干擾素(alpha interferon,IFN-α)

        2.1劑型與規(guī)格 (1)重組人干擾素α-2b:①100萬U;②300萬U;③500萬U;④600萬U;⑤1 000萬U。(2)重組人干擾素α-2a:①100萬U;②300萬U;③500萬U;④600萬U。(3)重組人干擾素α-1b:①10 μg;②20 μg;③30 μg;④40 μg;⑤50 μg;⑥60 μg。(1 μg=10萬U)。

        2.2用法與用量 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的診療方案(試行第六版)推薦:可使用α-干擾素霧化吸入行抗病毒治療。成人每次IFN-α用量500萬U,加入滅菌注射用水2 mL,每日2次霧化吸入。IFN-α霧化吸后主要分布于呼吸道。霧化吸入IFNα-1b和IFNα-2b的生物活性可得到較高保留,2 h后可在肺組織監(jiān)測到干擾素分布[6]。霧化時(shí)可采用射流式霧化器(空氣壓縮霧化器)、振動(dòng)篩孔霧化器霧化或氧氣驅(qū)動(dòng)霧化法。IFN-α為基因重組蛋白,遇熱可能發(fā)生變型,不建議采用超聲霧化。

        2.3禁忌證 IFN-α為基因重組蛋白,相對分子質(zhì)量2~160 000。研究顯示,IFN-a2b注射劑霧化給藥與皮下注射相比,相對生物利用度<1%。霧化給藥生物利用度低,同時(shí)現(xiàn)有抗病毒藥物種類有限,如需霧化吸入干擾素,可考慮在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行霧化吸入。IFN-α霧化給藥的禁忌證資料較缺乏,參考說明書中基于皮下注射給藥的資料,下述人群禁忌使用:①對干擾素及其輔料過敏者;②未控制的自身免疫性疾病患者;③患有嚴(yán)重心臟疾病,失代償性肝病、腎功能不全者[肌酐清除率(creatinine clearance rate,CrCL)<50 mL·min-1],骨髓功能異常者;④癲及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷者。

        圖1 洛匹那韋/利托那韋臨床使用思維導(dǎo)圖

        2.4注意事項(xiàng) 使用IFN-α需要觀察患者是否發(fā)生過敏反應(yīng),除此之外藥品不良反應(yīng)通常與體內(nèi)血藥濃度有關(guān)。以下是基于皮下注射給藥的資料,霧化吸入給藥僅供參考。

        該藥對甲狀腺功能有影響,可導(dǎo)致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn);有骨髓毒性,需嚴(yán)格監(jiān)測血常規(guī)??梢鹦穆墒С?、心肌梗死、心肌病,對有心肌梗死或心律失常的患者,尤其需要進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。有報(bào)道稱該藥有致死性肝毒性,有導(dǎo)致慢乙肝、丙肝惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

        2.5藥物相互作用

        2.5.1茶堿類藥物 干擾素可降低茶堿類藥物清除率,導(dǎo)致茶堿中毒(惡心、嘔吐、便秘、癲發(fā)作等)。霧化吸入干擾素時(shí)可監(jiān)測茶堿血藥濃度,并適當(dāng)調(diào)整茶堿類藥物用量。

        2.5.2肝毒性藥物 干擾素與抗癲藥、紅霉素、米諾環(huán)素等對肝功能有影響的藥物合用,有潛在致肝臟中毒風(fēng)險(xiǎn),有肝病史者應(yīng)檢查肝功能。

        2.6超說明書用藥 目前我國尚無霧化吸入用IFN-α制劑,臨床常將注射用IFN-α作為霧化吸入制劑使用,需納入超說明書用藥管理,并遵循超說明書用藥原則和有關(guān)指南或共識(shí)[7-8]。霧化吸入注射用IFN-α制劑應(yīng)嚴(yán)格按照霧化吸入管理規(guī)范要求和專家共識(shí)進(jìn)行操作。

        2.7藥學(xué)監(jiān)護(hù) 用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(thyroxine,T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH),檢查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù),密切監(jiān)測肝酶,既往有肝病史者應(yīng)監(jiān)測AST或ALT[9]。

        2.8思維導(dǎo)圖 α-干擾素使用時(shí)可參考思維導(dǎo)圖2。

        圖2 α-干擾素使用思維導(dǎo)圖

        綜上所述,洛匹那韋/利托那韋適合新型冠狀病毒肺炎發(fā)病早期,尤其是無基礎(chǔ)疾病的青壯年或中老年患者,目前暫作為一線抗新型冠狀病毒藥物。但該藥作為CYP3A4底物和抑制藥,與多種藥物均可發(fā)生相互作用。肝功能不全、合并心臟相關(guān)疾病患者以及老年患者用藥需謹(jǐn)慎。TNF-α作為新型冠狀病毒肺炎用藥,在用藥初期需密切觀察是否有變態(tài)反應(yīng)。此外,未控制的自身免疫性疾病、嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。所有患者均需在治療前及治療期間做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。針對洛匹那韋/利托那韋,還可根據(jù)合并用藥種類,建立血藥濃度監(jiān)測方法,開展血藥濃度與藥物有效性和安全性相關(guān)分析,以保證新型冠狀病毒肺炎危重患者臨床用藥安全。

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