劉小瑩，鄭宏波，王山軍，王一龍

陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院傳染科(咸陽(yáng)712000)

拉米夫定(LAM)是首個(gè)核苷類抗慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)病毒藥物，具有良好HBV抑制作用；但其較高耐藥發(fā)生率導(dǎo)致臨床應(yīng)用明顯受限；近年來(lái)為有效預(yù)防耐藥問(wèn)題發(fā)生，LAM+阿德福韋酯(ADV)方案開(kāi)始在臨床得到廣泛應(yīng)用[1]。LAM與ADV聯(lián)合抗病毒盡管能夠有效預(yù)防耐藥問(wèn)題發(fā)生，但ADV長(zhǎng)期應(yīng)用后包括腎臟和骨骼損傷在內(nèi)多種不良反應(yīng)，目前指南已不將LAM和ADV作為一線抗病毒藥物，同時(shí)亦不推薦LAM+ADV作為初始聯(lián)合治療方案[2]。環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類似物ETV屬于可有效降低HBV DNA復(fù)制藥物，初治人群12個(gè)月內(nèi)基本無(wú)耐藥發(fā)生，隨訪5年耐藥發(fā)生率僅為1%[3]；ETV目前已成為國(guó)內(nèi)外指南推薦一線抗病毒藥物，但對(duì)于LAM+ADV初始治療后患者能夠改為 ETV單藥維持尚缺乏充足證據(jù)[4]。本文旨在探討ETV單藥方案維持對(duì)初始行LAM+ADV方案CHB及CHB后肝硬化患者療效的影響，為維持抗病毒方案選擇提供更多參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集我院2012年1月至2015年5月收治CHB及CHB后肝硬化患者共475例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《CHB防治指南(2015年更新版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②LAM+ADV聯(lián)合抗病毒治療1年以上；③18～65歲；④方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肝炎病毒感染；②肝硬化失代償期；③原發(fā)性肝癌；④酒精性肝??；⑤自身免疫性疾??；⑥重要臟器功能不全。將治療1年后仍采用LAM+ADV方案維持患者共273例設(shè)為對(duì)照組，改為ETV單藥方案維持患者202例設(shè)為觀察組，兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1兩組一般資料比較

2 治療方法

2.1 LAM+ADV方案：LAM[國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581]100 mg/次，1次/d；ADV[國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651]10 mg/次，1次/d。

2.2 ETV單藥方案：ETV(國(guó)藥準(zhǔn)字20052237)0.5 g/次，1次/d。

3 觀察指標(biāo)[6]入選患者每3個(gè)月檢測(cè)肝腎功能相關(guān)生化指標(biāo)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、超聲或CT影像學(xué)；每6個(gè)月檢測(cè)尿微量蛋白、β2微球蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白。其中HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由美國(guó)Abbott公司提供；HBV-DNA定量檢測(cè)采用羅氏LightCycler480熒光定量PCR儀，檢測(cè)值下限為1×103IU/ml；耐藥判定采用直接測(cè)序法，試劑盒由廈門艾德生物技術(shù)有限公司提供；Scr、β2微球蛋白異常及視黃醇結(jié)合蛋白檢測(cè)均采用羅氏Cobas 3000型全自動(dòng)生化分析儀，β2微球蛋白異常及視黃醇結(jié)合蛋白檢測(cè)正常值為0～0.025 g/mol；eGFR計(jì)算公式為175×肌酐1.234×年齡0.179，其中女性×0.79。

結(jié) 果

1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答效果比較 兩組隨訪1年HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組隨訪2年和3年HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限比較均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2兩組HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限比例比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

2 兩組耐藥發(fā)生率比較 兩組隨訪1年耐藥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組隨訪2年和3年耐藥發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3兩組耐藥發(fā)生率比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

3 兩組Scr和eGFR變化情況比較 兩組隨訪1年Scr較基線升高>50 μmol/L比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組隨訪2年和3年Scr較基線升高>50 μmol/L均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組隨訪1年、2年及3年eGFR較基線下降<30%均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

4 兩組尿微量白蛋白變化情況比較 觀察組隨訪1年、2年及3年β2微球蛋白異常和視黃醇結(jié)合蛋白異常均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4兩組Scr和eGFR變化比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

表5兩組尿微量白蛋白變化情況比較[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，△P<0.05

討 論

LAM是目前臨床應(yīng)用最為廣泛核苷類抗病毒藥物之一，具有療效滿意，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但隨之而來(lái)的高耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦給臨床應(yīng)用帶來(lái)極大制約[7-8]。已有研究證實(shí)[9]，初治CHB患者抗病毒治療后1年耐藥發(fā)生率可達(dá)20%以上，而5年耐藥發(fā)生率則接近70%。ADV是一類單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，可有效抑制HBV DNA聚合酶活性，干擾病毒復(fù)制；因ADV和LAM、ETV間無(wú)交叉耐藥問(wèn)題，被臨床大量用于LAM和ETV耐藥后挽救治療、耐藥發(fā)生前方案優(yōu)化及初始聯(lián)合治療[10]；但相關(guān)隨訪報(bào)道顯示[11]，ADV長(zhǎng)時(shí)間口服后可導(dǎo)致明顯腎毒性，隨訪5年后腎功能損傷發(fā)生率可達(dá)9%，低磷血癥發(fā)生率則達(dá)25%；部分學(xué)者研究證實(shí)[12]，ADV口服是CHB患者腎功能損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本次研究結(jié)果中，采用LAM+ADV維持方案患者隨訪1～3年Scr水平顯著升高，而eGFR水平顯著下降，但ETV單藥方案則基本與基線水平持平，與以往學(xué)者報(bào)道結(jié)果相符。

ADV可導(dǎo)致腎小管損傷，但具體機(jī)制尚未完全闡明，其中可能原因包括[13]：①ADV具有較高腎近端小管OAT-1親和力，導(dǎo)致藥物于腎近端小管細(xì)胞內(nèi)富集；②ADV直接損傷腎小管線粒體功能，影響腎臟對(duì)于尿微量蛋白、磷等成分重吸收。ADV對(duì)于腎臟功能損傷作用最早出現(xiàn)于腎小管，表現(xiàn)為重吸收功能障礙，腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙往往在后期發(fā)生。包括β2微球蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白在內(nèi)尿微量蛋白因分子量較小，可直接通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜在腎近端小管部位重吸收，故正常成年人以上檢查結(jié)果應(yīng)為陰性[14]；而長(zhǎng)期口服ADV后近端小管細(xì)胞可見(jiàn)大量藥物積聚，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹破壞，細(xì)胞供能不足，腎臟對(duì)于微量蛋白重吸收作用下降，故尿微量蛋白水平隨之升高[15]。臨床常規(guī)建議CHB患者口服抗病藥物后應(yīng)每隔3～6個(gè)月復(fù)查腎功能，但并無(wú)腎小管功能檢查項(xiàng)目；故相當(dāng)部分患者盡管腎功能常規(guī)生化指標(biāo)檢查結(jié)果正常，但腎臟功能往往已出現(xiàn)早期損傷[16]。本次研究結(jié)果中，采用 LAM+ADV維持治療CHB患者隨訪3年β2微球蛋白異常和視黃醇結(jié)合蛋白異常比例均達(dá)10%以上，其中大部分Scr和eGFR均處在正常水平范圍內(nèi)，進(jìn)一步證實(shí)以上觀點(diǎn)；同時(shí)筆者認(rèn)為β2微球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白聯(lián)合檢測(cè)可用于ADV相關(guān)性腎損害早期診斷，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎小管功能以便及時(shí)調(diào)整藥物方案，避免遠(yuǎn)期嚴(yán)重腎功能損傷發(fā)生。

已有研究顯示[17]，LAM、ETV等核苷類似物耐藥多與rtLl80M、rtM204位點(diǎn)突變密切相關(guān)；故對(duì)于初始LAM+ADV方案治療后改為ETV單藥方案維持是否具有較高交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)；本次研究結(jié)果中，觀察組隨訪2年和3年HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限均顯著高于對(duì)照組；觀察組隨訪2年和3年耐藥發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，提示ETV單藥方案應(yīng)用有助于提高CHB及CHB后肝硬化患者病毒學(xué)應(yīng)答效果，同時(shí)降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；以上證據(jù)能夠在一定程度上消除臨床醫(yī)師對(duì)于交叉耐藥發(fā)生擔(dān)憂。

綜上所述，ETV單藥方案維持用于初始行LAM+ADV方案CHB及CHB后肝硬化患者可有效提高病毒應(yīng)答效果，避免耐藥發(fā)生，并有助于保護(hù)腎臟功能，價(jià)值優(yōu)于LAM+ADV方案維持。