江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，無錫 214011

腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA）又稱腦白質(zhì)病變，是由多種不同病因引起的一組臨床綜合征，多表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、步態(tài)異常、構(gòu)音障礙、排尿障礙和抑郁等癥狀。維生素D是一種脂溶性類固醇激素，目前研究[1]發(fā)現(xiàn)其與心腦血管疾病、腫瘤、自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)。近年來，維生素D與腦血管疾病之間關(guān)系的研究也越來越受到重視。研究[2-3]證明，維生素D水平與腦梗死發(fā)病之間存在顯著相關(guān)性。血清25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平隨卒中嚴(yán)重程度的增加而降低，血清25（OH）D水平可預(yù)測急性缺血性卒中患者發(fā)病時的嚴(yán)重程度以及后期的功能預(yù)后[4-5]。但目前的研究大部分聚焦于維生素D與急性腦血管病之間的關(guān)系，對于維生素D水平與腦小血管?。ㄈ鏛A等）之間關(guān)系的研究尚不多見?；诖耍狙芯客ㄟ^探討血清25（OH）D水平與LA的相關(guān)性，以期為LA的診治及預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年10月—2018年10月在無錫市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的門診及住院患者共170例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，依據(jù)Fazekas評分診斷為LA的患者。排除既往大面積腦梗死、急性腦卒中、肝腎功能不全、感染性疾病、惡性腫瘤及其他全身嚴(yán)重疾病，近期內(nèi)補充維生素D及相關(guān)制品者。所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集 收集研究對象的一般臨床資料，包括年齡，性別，高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠心病等病史。

1.2.2 血清25（OH）D檢測 所有研究對象均晨起空腹抽血。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清25（OH）D水平。以血清25（OH）D水平評價維生素D狀態(tài)，25（OH）D＜25.0 nmol/L為維生素D嚴(yán)重缺乏，25.0～49.9 nmol/L為維生素D缺乏，50.0～74.9 nmol/L為維生素D不足，≥75.0 nmol/L為維生素D充足。

1.2.3 影像學(xué)檢查 應(yīng)用3.0T磁共振儀對研究對象進(jìn)行MRI檢查，采集序列包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。根據(jù)Fazekas分級[6]評估LA的嚴(yán)重程度：0級，側(cè)腦室周圍及深部白質(zhì)無或僅一點高信號；1級，側(cè)腦室前后角高信號成帽狀或鉛筆線樣，深部腦白質(zhì)高信號成點狀；2級，側(cè)腦室周圍高信號連接成圓環(huán)狀，腦深部白質(zhì)高信號開始融合；3級，側(cè)腦室周圍高信號不規(guī)則，延伸入深部白質(zhì)，腦深部白質(zhì)高信號開始大片狀融合。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0軟件行統(tǒng)計分析。定量資料用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，2組間比較采用t檢驗。定性資料用頻率和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用雙變量Pearson檢驗及偏相關(guān)檢驗進(jìn)行25（OH）D水平與LA嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析，LA危險因素的分析采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者分組及組間臨床資料比較

共收集170例研究對象，其中男性96例，女性74例，平均年齡（68.6±12.1）歲，平均25（OH）D水平為（54.6±19.9）nmol/L。根據(jù)Fazekas分級將其分為 4組，即Level 0組、Level 1組、Level 2組和Level 3組。經(jīng)比較結(jié)果顯示，隨著LA嚴(yán)重程度的增加，25（OH）D水平呈下降趨勢，年齡及高血壓患病的比例均呈增高趨勢，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 不同LA組患者的臨床資料比較Tab 1 Clinical data comparison of different LA groups

2.2 血清25（OH）D水平與LA嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，25（OH）D水平與LA嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.534，P=0.000）。如表1所示，年齡與高血壓患病在不同LA組之間也有統(tǒng)計學(xué)差異（F=17.453，P=0.000；F=15.066，P=0.002），因此，考慮到年齡和高血壓對25（OH）D水平與LA嚴(yán)重程度之間關(guān)系的影響，校正年齡及高血壓因素后行偏相關(guān)檢驗，結(jié)果顯示25（OH）D水平與LA嚴(yán)重程度仍呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.531，P=0.000）。

2.3 LA的危險因素分析

以LA為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病及25（OH）D水平等指標(biāo)為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡增加（OR=1.108，95%CI1.054～ 1.165，P=0.000）、 高 血 壓（OR=2.894，95%CI1.060～7.904，P=0.038）和25（OH）D水平下降（OR=0.949，95%CI0.925～0.974，P=0.000）是LA病變的危險因素（表2）。

表2 LA危險因素的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for LA

3 討論

LA是腦小血管病的一種類型，最早由加拿大學(xué)者Hachinski等[7]提出，指腦室周圍或皮質(zhì)下區(qū)腦白質(zhì)內(nèi)斑點狀或斑片狀改變，是一種腦缺血所致的白質(zhì)脫髓鞘疾病。在頭顱CT中表現(xiàn)腦室旁或皮質(zhì)下彌漫性低密度改變，在MRI中表現(xiàn)為 T2 和FLAIR序列上基本對稱的高密度信號片狀影。嚴(yán)重時LA患者可以表現(xiàn)為認(rèn)知和行為障礙，如表情淡漠，記憶力、判斷力和反應(yīng)能力均下降，語言功能和視覺也可發(fā)生不同程度的障礙，從而影響患者的生活質(zhì)量，加重其家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，積極研究LA相關(guān)危險因素，并早期進(jìn)行干預(yù)具有十分重要的意義。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，具有多種生物學(xué)作用，其主要功能是調(diào)節(jié)鈣磷水平的代謝。近年來，其在非骨骼系統(tǒng)中的作用越來越受到關(guān)注[8]。人體內(nèi)維生素D的活性形式是1,25-二羥基維生素D[1,25-（OH）2D]，通過維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用。1,25-（OH）2D的生物活性強(qiáng)，但半衰期短，在血液中很難檢測到，故目前多采用測定血清25（OH）D水平作為評價體內(nèi)維生素水平的指標(biāo)[9]。目前研究[3,10]發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平可能是卒中發(fā)病的危險因素。國外已有研究[11]顯示，血清25（OH）D水平下降與LA程度和深部微出血數(shù)量均呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D缺乏可能與腦小血管病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，但目前國內(nèi)相關(guān)研究甚少。本研究發(fā)現(xiàn)，LA嚴(yán)重程度與血清25（OH）D水平存在相關(guān)性，二者呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.534，P=0.000）；在校正年齡及高血壓因素后，二者仍具有相關(guān)性（r=-0.531，P=0.000）。

LA發(fā)病的主要機(jī)制為腦血流低灌注，這可能與腦白質(zhì)區(qū)缺乏側(cè)枝循環(huán)使得在血流量降低時易發(fā)生缺血缺氧損傷有關(guān)；此外，血腦屏障受損、炎癥反應(yīng)、β淀粉樣蛋白沉積等也與LA的發(fā)生相關(guān)[8,12-13]。腦血流灌注不足時，多種炎癥因子、氧自由基以及鈣超載可引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)。維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌。研究[14]發(fā)現(xiàn)，1,25-（OH）2D可通過抑制體內(nèi)炎癥通路，抑制淋巴細(xì)胞的增殖與分化，以減少炎癥因子的分泌，減少腦損傷。而維生素D水平下降使促炎性細(xì)胞因子水平升高，間接損傷血管內(nèi)皮，破壞血腦屏障的完整性[15]。血腦屏障被破壞后，血漿中大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致腦小血管結(jié)構(gòu)改變和血管周圍組織發(fā)生病理改變，促進(jìn)LA的進(jìn)展。因此，我們認(rèn)為維生素D可能通過抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能、保護(hù)血腦屏障等機(jī)制發(fā)揮作用，從而延緩LA的進(jìn)展。維生素D缺乏可加重缺血性腦損傷以及缺血誘發(fā)的炎性反應(yīng)。本研究進(jìn)行相關(guān)危險因素分析后發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D水平是LA的危險因素，因此我們認(rèn)為血清25（OH）D水平下降可在一定程度上預(yù)測LA的進(jìn)展，對維生素D缺乏的患者及時發(fā)現(xiàn)并及早治療可減少LA的發(fā)生風(fēng)險。但目前也有部分研究不支持這一觀點。Michos等[16]研究顯示維生素D缺乏與MRI腦白質(zhì)高信號或亞臨床梗死并無相關(guān)性。但該研究的對象為美國人群。另有回顧性研究[17]分析顯示，不同人群、種族以及地區(qū)報道的維生素D水平有較大差異。因此，我們?nèi)孕枰獢U(kuò)大樣本量，對維生素D在LA中的作用機(jī)制進(jìn)行深入探索。

目前LA尚無有效的治療手段，因此對其危險因素進(jìn)行早期干預(yù)以預(yù)防LA的發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要。本研究顯示，血清25（OH）D水平與LA的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，血清25（OH）D水平下降是LA的危險因素之一，可為LA的診治及預(yù)防提供依據(jù)。