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        癡呆前心理行為障礙的臨床表現(xiàn)及機制研究進展

        2020-12-27 07:53:38
        關(guān)鍵詞:癥狀研究

        上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心老年精神科,上海交通大學阿爾茨海默病診治中心,上海 200030

        老年人認知能力下降引起日常生活能力的明顯減退或喪失,即表現(xiàn)為癡呆[1]。神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatric symptoms,NPS)作為癡呆的核心表現(xiàn),可以發(fā)生在認知障礙病程的任何階段且發(fā)生率高達97%,抑郁、焦慮和易激惹是其最常見的癥狀[2]。隨著對癡呆前期臨床表現(xiàn)更深入的研究,國際阿爾茨海默病研究與治療促進學會(Alzheimer's Association International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment,ISTAART)于 2016年正式提出輕度心理行為障礙(mild behavioral impairment,MBI)的概念。MBI是用來描述非癡呆的中老年人出現(xiàn)的心理行為異常,表現(xiàn)為人格變化、幻覺幻想、情感或行為癥狀,其他正規(guī)醫(yī)學和精神疾病分類學均無法對其嚴重程度做出更好的解釋??傮w來說,MBI是神經(jīng)退行性變等腦器質(zhì)性損害的表現(xiàn),在發(fā)生癡呆之前就可以觀察到[3]。本文闡述了常見的癡呆前精神心理障礙即MBI的臨床癥狀、流行病學特征及其相關(guān)機制的研究進展。

        1 MBI概述

        MBI的診斷需要符合以下方面[4]:①癥狀方面主要表現(xiàn)為動機缺乏、情緒不穩(wěn)定、沖動控制障礙、社交不適切、感知覺障礙或異常的信念和理念。②這些癥狀是獲得性的,持續(xù)時間≥6個月,患者年齡≥50歲。③患者精神心理障礙已影響到其人際交往、工作能力、社會功能,但日常生活能力不受影響。④這些心理行為變化不能由其他疾病解釋,也不滿足癡呆的診斷標準,但可以與輕度認知功能障礙(mild cognitive impariment,MCI)并行診斷。

        臨床研究人員為了評估患者MBI癥狀的臨床變化,制定了 MBI檢查表(Mild Behavioral Impairment Checklist,MBI-C),包含興趣與動機、情緒、沖動性、社交禮儀、異常信念5個領(lǐng)域的34個項目。根據(jù)臨床癥狀的嚴重程度并參考神經(jīng)精神問卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI)評分,制定MBI-C評分系統(tǒng):1為輕度,癥狀可以被覺察但不明顯;2為中度,癥狀明顯但不十分突出;3為重度,癥狀非常突出[4-5]。

        需要注意的是,MBI的精神行為癥狀并不輕微,影響到患者的人際關(guān)系、生活社交、學習工作才會被診斷為MBI。在MBI-C評估基礎(chǔ)上,MBI每個臨床癥狀的嚴重程度可進一步分為輕度、中度和重度,主要為了判別對照護者的影響與負擔??梢钥闯?,MBI名稱中的“mild”(輕度)的含義,是指腦功能衰退的程度尚輕,與MCI中的“mild”對應。如若直譯MBI為“輕度心理行為障礙”,在中文上容易引起歧義,因此我們建議將MBI翻譯為“癡呆前心理行為障礙”。

        新發(fā)的精神心理癥狀是MBI癥狀組成的核心。MBI作為一個新的概念,與以往NPS的癥狀和嚴重程度有一致之處。但如前所述,MBI診斷標準包括年齡≥50歲、癥狀至少持續(xù)6個月、發(fā)生在癡呆前期等,專門強調(diào)了發(fā)生精神心理問題與認知障礙的關(guān)聯(lián)性。

        2 MBI臨床癥狀與流行病學研究

        2.1 焦慮癥狀

        焦慮反映了失控的憂慮感和持續(xù)的擔憂,它是多種神經(jīng)退行性疾病的常見癥狀[6],在認知功能障礙和癡呆患者中很常見[7]。越來越多的研究[8]支持焦慮與老年人的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。在老年癡呆患者的焦慮障礙中,廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder,GAD)的患病率為5%~21%,伴有焦慮癥狀的患病率為8%~71%。焦慮癥與MCI共病可增加發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)的風險。有研究[9]采用神經(jīng)精神科問卷知情者版(Neuropsychiatric Inventory Questionnaire,NPI-Q)和臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating Scale,CDR)進行評估,對2 416例年齡在50歲以上、認知功能正常的參與者進行8年的隨訪研究;結(jié)果顯示,與無焦慮者相比,焦慮者發(fā)展為癡呆的風險更高。目前AD尚無法治愈,因此,臨床醫(yī)師與研究者致力于探討AD早期或臨床前期癥狀的識別與干預,以延緩癡呆的進程[10]。

        2.2 抑郁癥狀

        有證據(jù)顯示,抑郁是癡呆的危險因素,而老年抑郁癥(late-life depression,LLD)不僅能夠增加患者自殺和癡呆的風險,而且會惡化其本身存在的其他軀體疾病[11]。meta分析[12]結(jié)果顯示,在MCI患者中抑郁癥狀很常見,社區(qū)樣本顯示MCI伴有抑郁的患病率為25%,臨床樣本顯示MCI伴有抑郁的患病率為40%。有研究也強調(diào),早期抑郁癥狀出現(xiàn)對于預測癡呆發(fā)生很重要。澳大利亞的一項對4 922例認知正常的男性進行為期14年的縱向隨訪研究[13]顯示,抑郁發(fā)作與癡呆發(fā)病之間存在時間依賴關(guān)系,是早期癡呆的危險因素。

        2.3 人格改變

        人格改變也是癡呆的臨床表現(xiàn)之一。有研究[14-15]探討人格特質(zhì)的五大因素(神經(jīng)質(zhì)、外傾性、開放性、宜人性和責任心)與癡呆、非癡呆性認知障礙(cognitive impairment not dementia,CIND)的關(guān)聯(lián)性,結(jié)果顯示神經(jīng)質(zhì)和責任心與CIND的風險有關(guān),責任心不強可以預測從CIND轉(zhuǎn)換為癡呆,表明老年人的認知能力下降與人格特征具有一定的相關(guān)性。當然,責任心不強也可以理解為淡漠,后者正是癡呆最常見的精神行為癥狀之一。另有研究[16]顯示,在MCI或癡呆之前,人格特征不一定變化,但人格改變(例如易激惹)可能是AD發(fā)病的早期征兆,是癡呆的危險因素。

        2.4 精神病性癥狀

        在各種病因的癡呆患者中,妄想和幻覺均普遍存在,而上述癥狀在癡呆前也多有表現(xiàn),給患者和其照料者帶來了巨大的心理壓力。這些妄想和幻覺通常表現(xiàn)奇異、不真實和令人恐懼,且不同于精神分裂癥或乙醇中毒等患者的妄想和幻覺[17]。有研究[18]調(diào)查了342例社區(qū)AD患者,結(jié)果顯示有75例(22%)AD患者僅有妄想,9例(3%)僅有幻覺,30例(9%)同時有妄想和幻覺,表明精神病性癥狀在AD患者中發(fā)生率較高?;糜X的存在與認知功能損害增加有關(guān)[19]。

        3 MBI的機制研究

        3.1 MBI患者的腦影像變化

        AD是癡呆中最常見的病種。在AD早期,可出現(xiàn)大腦海馬體的萎縮,主要表現(xiàn)為記憶的減退;在抑郁癥、焦慮癥患者中,也會出現(xiàn)類似海馬萎縮的腦影像變化[20-21]。共同的腦影像改變,說明MBI是癡呆前期的一個狀態(tài)。

        有研究[22]證實,AD患者腦網(wǎng)絡內(nèi)在連通性提高、顳葉及島葉的代謝不足都與焦慮有關(guān)。而AD患者的易激惹癥狀與前額、前扣帶回、后扣帶回皮層、杏仁核及海馬體有關(guān)聯(lián)。還有研究[23]采用氟脫氧葡萄糖 - 正電子體層掃描(fluoredeoxygluose positron emission tomography,F(xiàn)DGPET)證實,伴有易激惹AD患者的右側(cè)顳葉、右側(cè)額葉、雙側(cè)中間和后側(cè)扣帶回的葡萄糖代謝均降低。部分癡呆患者在疾病前驅(qū)期可出現(xiàn)煩躁或易激惹,常被視為情緒障礙的表現(xiàn),但有研究[24]并不認可這種說法。部分癡呆患者伴有脫抑制癥狀,存在眶額葉皮質(zhì)下回路功能障礙[25]。

        值得注意的是,迄今為止在焦慮或易激惹與癡呆關(guān)聯(lián)的影像學研究中,癡呆前期的研究相對較少。即便如此,有研究[26]通過FDG-PET對生物標志物陽性的臨床前AD患者[淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)和tau蛋白陽性]進行NPS和2年間腦區(qū)FDG代謝量變化的評估,證實易激惹可預測扣帶回葡萄糖代謝降低。這項研究建立了“NPS構(gòu)成AD早期臨床表現(xiàn)”的新興概念框架。有研究[27]發(fā)現(xiàn),抑郁癥還與神經(jīng)炎癥、氧化應激、白質(zhì)病變和腦萎縮等病理狀態(tài)有關(guān)。

        3.2 MBI的生物化學和基因多態(tài)性研究

        AD患者在出現(xiàn)癥狀的早期可以有大腦病理學變化,如大腦Aβ蛋白的不斷聚集,可能導致了突觸間功能受損及突觸缺失,造成腦區(qū)間功能連接破壞,這些功能活動的變化早于神經(jīng)元凋亡及腦萎縮。當tau蛋白過度磷酸化,隨后出現(xiàn)錯誤折疊,蛋白質(zhì)開始聚集,最終形成AD患者中出現(xiàn)的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs);而Aβ蛋白的聚集可以激活免疫細胞,觸發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放,進一步導致突觸缺失[28]。AD的發(fā)病也與遺傳相關(guān),淀粉樣前體蛋白、早老素1和早老素2基因突變常導致罕見的家族形式的AD(在AD整體發(fā)病情況中其占比小于0.5%),起病通常在30~50歲,載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)包括 3個等位基因 ε2、ε3、ε4,是散發(fā)型AD最大的單一風險[21]。

        焦慮及抑郁癥狀也與炎癥狀態(tài)有關(guān)。有研究[29]認為,焦慮是引起癡呆患者神經(jīng)病理變化的原因之一。焦慮潛在原因包括:①高皮質(zhì)醇血癥。②心血管疾病。③低炎癥狀態(tài)。④大腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子抑制。⑤認知儲備的消耗。根據(jù)高皮質(zhì)醇血癥假說,焦慮是一種壓力升高的狀態(tài),可導致血液中皮質(zhì)醇水平升高,血液中的皮質(zhì)醇通過誘導顳葉內(nèi)側(cè)糖皮質(zhì)激素受體的應激反應,導致海馬體萎縮[30]。動物研究[31]顯示,血液中皮質(zhì)醇水平升高,可增加Aβ蛋白和tau蛋白的累積,而兩者都參與AD病理變化過程。另一種假說認為應激可導致焦慮,后續(xù)引起低炎癥狀態(tài),導致白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等細胞因子升高,而這些升高的細胞因子與認知功能的下降有關(guān)[32]。

        抑郁癥狀作為癡呆的風險因素,其具體關(guān)系尚未完全被闡明。有研究[33]發(fā)現(xiàn),促炎細胞因子可以刺激一系列炎癥性變化,如前列腺素E2、一氧化氮以及更多促炎細胞因子、皮質(zhì)醇等分泌增加,均影響神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成,并損傷神經(jīng)網(wǎng)絡再生,這些因素加速了癡呆的進程。因此,癡呆前會表現(xiàn)出MBI多種癥狀。有研究[34]顯示,抑郁癥狀也可能導致癡呆患者易損腦區(qū)發(fā)生AD樣病理改變,如腦脊液中Aβ42減少。另外,多巴胺D2受體(dopamine receptor D2,DRD2)基因多態(tài)性與癡呆患者的妄想癥狀相關(guān),DRD2-141C Ins/Ins基因型與各亞型妄想的發(fā)生均有關(guān)聯(lián),包括嫉妒妄想[35]。另有研究[36-38]認為,AD患者的幻覺與ApoEε4等位基因之間存在著一定關(guān)系,但也有研究結(jié)果不支持這種關(guān)聯(lián),這可能是由樣本量和診斷標準的差異造成。

        4 展望

        無論是癡呆前NPS還是MBI,研究均相對較少。MBI的提出對認知障礙的預防和治療具有重要意義。建議符合MBI診斷者優(yōu)先接受癡呆的篩查,并納入臨床試驗中,使用MBI-C評估老年神經(jīng)精神癥狀,隨訪癡呆的進程,進行認知衰退與癡呆風險測定。在此基礎(chǔ)上,還可以開發(fā)更合理的評估工具,促進臨床醫(yī)師對認知障礙神經(jīng)生物學的理解,這對高危個體的預防和治療起到關(guān)鍵作用,有利于減少疾病負擔,延緩癡呆進程。

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