張春霞 蔡 俊 李艷麗 趙玉杰 關(guān)紅纓

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)指具有生長功能的子宮內(nèi)膜在子宮腔被覆黏膜以外部位生長的現(xiàn)象，卵巢是最常見的受累部位；EMs雖為婦科良性疾病，但其所致的痛經(jīng)、盆腔疼痛、月經(jīng)不調(diào)、不孕等臨床表現(xiàn)嚴重影響患者生活及生育質(zhì)量[1]。腹腔鏡下病灶切除術(shù)可在保留患者生育功能的基礎(chǔ)上，切除肉眼可見的病灶組織、卵巢EMs囊腫并分離粘連，是治療EMs的重要方案之一，但術(shù)后微小病灶、非典型病灶殘留風險高，術(shù)中囊腫剝離存在的囊腫破裂、病灶擴散等風險，均可導致術(shù)后復發(fā)[2]。臨床研究[3]指出，異位內(nèi)膜組織的生長、增殖、擴散受雌激素周期性作用影響，因此，當前多采用腹腔鏡術(shù)聯(lián)合藥物治療以降低EMs復發(fā)風險。孕三烯酮是目前治療EMs的有效藥物，可通過抗雌激素、抗孕激素、抗性腺效應等一系列作用營造低雌激素環(huán)境，減少腹腔鏡術(shù)后復發(fā)，但存在一定藥物毒副反應[4]。而諾雷德則是促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)，對垂體GnRH受體具高親和力，連續(xù)長期應用可減少垂體分泌促卵泡激素(follicule-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)，抑制卵巢激素分泌，使機體呈低雌激素狀態(tài)，從而達到抑制異位內(nèi)膜生長的目的[5]。但當前EMs的術(shù)后用藥選擇尚無統(tǒng)一標準。鑒于此，現(xiàn)回顧性分析150例卵巢EMs患者的臨床資料，分析腹腔鏡術(shù)后分別應用孕三烯酮與諾雷德治療卵巢型EMs的臨床療效，并對復發(fā)相關(guān)因素進行探究，旨在為卵巢型EMs的臨床治療、復發(fā)防治提供參考。具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2018年12月在信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科接受腹腔鏡術(shù)的150例卵巢型EMs患者，根據(jù)治療方式不同將患者分為A、B兩組，其中使用孕三烯酮72例納入A組，使用諾雷德的78例納入B組。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index ，BMI)、孕次、產(chǎn)次、病程、術(shù)前FSH、LH、雌二醇(estradiol,E2)、更年期臨床癥狀調(diào)查表(Kupperman)評分[6]、美國生育協(xié)會修訂的修正的腹腔鏡診斷內(nèi)異癥的評分系統(tǒng)(revised classification of the American Fertility Society,r-AFS)[7]分期及盆腔炎、子宮腺肌病、子宮肌瘤、盆腹腔粘連情況、病變位置等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)，F(xiàn)SH為促卵泡激素，LH為促黃體生成素，E2為雌二醇，Kupperman評分為更年期臨床癥狀調(diào)查表，r-AFS為美國生育協(xié)會修訂的修正的腹腔鏡診斷內(nèi)異癥的評分系統(tǒng)

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[8]中卵巢型EMs診斷要求，并經(jīng)腹腔鏡術(shù)明確分期；②首診EMs；③入組前6個月內(nèi)無激素類藥物使用史；④無宮內(nèi)節(jié)育器；⑤月經(jīng)周期規(guī)律；⑥術(shù)后隨訪時長≥18個月。排除標準：①合并異位妊娠；②EMs復發(fā)患者；③既往接受過EMs針對性治療；④生殖道畸形；⑤合并惡性腫瘤疾病；⑥縱膈子宮；⑦合并慢性內(nèi)科疾病。

1.3 方法 兩組患者參照《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[8]進行規(guī)范化腹腔鏡術(shù)，全麻后采取頭低臀高位，于臍上緣作1 cm橫切口，建立氣腹(氣腹壓力12～14 mmHg)，先置入10 mm Trocar探查盆腹腔，再分別于左右下腹部臍與髂前上棘連線中外1/3處穿刺，放置5 mm Trocar 2個，若有需要可視情況在主刀側(cè)作第4穿刺孔；明確子宮內(nèi)膜異位灶位置、與周圍臟器關(guān)系、有無粘連及粘連程度等，結(jié)合r-AFS分期對患者進行評分及分期，依據(jù)r-AFS分期、患者年齡、生育情況等選擇具體術(shù)式。術(shù)后均常規(guī)抗感染，術(shù)后第5天開始給予孕三烯酮或諾雷德，并告知患者藥物可能出現(xiàn)的不良反應，一旦出現(xiàn)不良反應及時門診就診。A組口服孕三烯酮，劑量每次2.5 mg、2次/周；B組給予諾雷德，皮下注射，單次劑量3.75 mg，間隔28 d給藥，共給藥6次。兩組患者療程均為6個月，以門診定期復查方式持續(xù)隨訪，療程結(jié)束后第1年按3個月/次頻率隨訪，次年按6個月/次頻率隨訪，隨訪時間截止至2019年6月。

1.4 觀察指標 ①復發(fā)率及不良反應發(fā)生率：腹腔鏡術(shù)治療3個月后，經(jīng)影像學復查可見典型卵巢異位囊腫征象，且2個月經(jīng)周期后仍未消退認為復發(fā)，復發(fā)率=復發(fā)例數(shù)/總樣本量×100%；不良反應則包括關(guān)節(jié)酸痛、痤瘡、體質(zhì)量增加、陰道出血等，不良反應發(fā)生率=不良反應發(fā)生例數(shù)/總樣本量×100%。②卵巢型EMs復發(fā)因素分析：按隨訪期間復發(fā)情況將患者分為復發(fā)組、無復發(fā)組，比較兩組患者年齡、BMI、職業(yè)性質(zhì)、初潮年齡、孕產(chǎn)次、人工流產(chǎn)次數(shù)、病程、術(shù)前激素水平(FSH、LH、E2)、最大囊腫直徑、Kupperman評分、r-AFS評分及分期、合并癥(盆腔炎、子宮腺肌病、子宮肌瘤、合并粘連)、疾病患側(cè)、手術(shù)情況(保留子宮及單側(cè)或雙側(cè)卵巢))、術(shù)后妊娠情況、術(shù)后諾雷德應用情況等的差異。

1.5 療效評價 參照文獻[6]，結(jié)合患者術(shù)前、療程結(jié)束后的臨床癥狀、體征、B超復查等情況將臨床療效分為完全緩解(臨床癥狀及體征消失，B超復查盆腔包塊消失)、部分緩解(臨床癥狀及體征有一定改善或消失，B超復查盆腔明顯縮小)、未緩解(臨床癥狀及體征改善程度未達部分緩解標準，或有加重現(xiàn)象，B超復查顯示盆腔包塊無變化或惡化)3個等級，計算緩解率，完全緩解率=完全緩解例數(shù)/總樣本量×100%、部分緩解率=部分緩解例數(shù)/總樣本量×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組療效差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.387，P=0.017)，其中B組完全緩解率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.749，P=0.016)。見表2。

2.2 兩組患者累積無復發(fā)生存率及不良反應發(fā)生率比較 A組治療期間出現(xiàn)2例關(guān)節(jié)酸痛、4例痤瘡、2例體質(zhì)量增加；B組陰道少量出血、痤瘡各4例，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；且隨訪期間，B組累積無復發(fā)生存率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3、圖1。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者累積無復發(fā)生存率及不良反應發(fā)生率比較

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 復發(fā)組與無復發(fā)組一般資料比較 兩組患者BMI、職業(yè)性質(zhì)、初潮年齡、孕次、產(chǎn)次、人工流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)前激素水平、Kupperman評分、合并疾病、粘連情況、術(shù)后藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但復發(fā)組年齡小于未復發(fā)組，病程、最大囊腫直徑、r-AFS評分高于未復發(fā)組，r-AFS分期中Ⅲ～Ⅳ期比例、雙側(cè)病變、保守手術(shù)比例高于未復發(fā)組，術(shù)后妊娠、術(shù)后應用諾雷德比例低于未復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 卵巢型EMs復發(fā)的多因素logistic回歸分析 以復發(fā)為因變量，將年齡(原值輸入)、病程(原值輸入)、最大囊腫直徑(原值輸入)、r-AFS評分(原值輸入)、r-AFS分期(Ⅰ～Ⅱ期=1、Ⅲ～Ⅳ=2)、疾病患側(cè)(單側(cè)=1、雙側(cè)=2)、保守手術(shù)(是=1、否=0)、術(shù)后妊娠(是=1、否=0)、術(shù)后應用諾雷德(是=1、否=0)等差異有統(tǒng)計學意義選項作為協(xié)變量納入多因素logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，年齡，r-AFS評分、保守手術(shù)、術(shù)后妊娠、術(shù)后應用諾雷德均是卵巢型EMs復發(fā)的獨立影響因素，年齡越小、r-AFS評分越高及行保守手術(shù)的卵巢型EMs患者復發(fā)風險越高，術(shù)后妊娠、術(shù)后應用諾雷德的卵巢型EMs患者復發(fā)風險則更低。見表5。

表4 復發(fā)組與無復發(fā)組一般資料比較

續(xù)表4

因素復發(fā)組(n=33)未復發(fā)組(n=117)t/χ2值P值盆腔炎[例(%)]4(12.12)12(10.26)0.0000.989子宮腺肌病[例(%)]1(3.03)4(3.42)1.000?子宮肌瘤[例(%)]2(6.06)1(0.85)0.127?盆腹腔粘連[例(%)]19(57.58)66(56.41)0.0140.905疾病患側(cè)[例(%)]7.2250.027 左側(cè)10(30.30)51(43.59) 右側(cè)9(27.27)35(29.91) 雙側(cè)14(42.42)31(26.50)腹腔鏡保守手術(shù)[例(%)]20(60.61)45(38.46)5.1400.023術(shù)后妊娠[例(%)]4(12.12)42(35.90)6.8430.008術(shù)后是否應用諾雷德[例(%)]12(36.36)66(59.41)4.1440.041術(shù)后藥物不良反應[例(%)]7(21.21)19(16.24)0.4440.505

注：*采用Fisher確切概率法；BMI為體質(zhì)量指數(shù)，F(xiàn)SH為促卵泡激素，LH為促黃體生成素，E2為雌二醇，Kupperman為更年期臨床癥狀調(diào)查表，r-AFS為美國生育協(xié)會修訂的修正的腹腔鏡診斷內(nèi)異癥的評分系統(tǒng)

表5 卵巢型EMs復發(fā)的多因素logistic回歸分析

3 討論

卵巢型雖為良性婦科疾病，但其與惡性腫瘤疾病存在一定相似特征，均可表現(xiàn)出較強的增殖能力、遠處轉(zhuǎn)移能力，并具雌激素依賴性?；诶碚摻嵌?，雙側(cè)卵巢切除是治療卵巢型EMs的治愈性術(shù)式，但基于患者對生育功能、卵巢功能的保留需求，保守型手術(shù)仍是臨床首選方案[9]。而因保守手術(shù)的姑息性切除特征，術(shù)后復發(fā)率極高，臨床為改善這一現(xiàn)狀，推薦保守手術(shù)后采用口服避孕藥或GnRHa等藥物治療[10]。孕三烯酮作為19-去甲睪酮衍生物，可抗雌激素、孕激素、性腺效應，營造低激素環(huán)境，萎縮、吸收異位的子宮內(nèi)膜組織，并具排卵抑制效應，是治療EMs的有效藥物之一[12]。而諾雷德則是GnRHa的一種，作為人工合成的十肽類化合物，其與垂體促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone GnRH)受體親和力較強。臨床研究[13]指出，持續(xù)、長期應用諾雷德可對垂體形成降調(diào)作用，減少垂體分泌FSH、LH，耗盡GnRH受體，通過對垂體的降調(diào)作用下調(diào)卵巢激素分泌，維持機體低雌激素環(huán)境，抑制異位內(nèi)膜生長。

本研究結(jié)果顯示，B組完全緩解率高于A組，這與姜濤等[14]的報道結(jié)論相似，皆提示腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合諾雷德治療卵巢型EMs療效更佳。另本研究還顯示兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但張慶霞等[15]報道重度EMs患者術(shù)后諾雷德不良反應發(fā)生率顯著低于聯(lián)合孕三烯酮患者，與本研究存在差異，分析或因其研究中諾雷德使用周期僅為3個月有關(guān)。但基于本研究結(jié)論，仍在一定程度上提示腹腔鏡術(shù)后接受6個周期的諾雷德治療與孕三烯酮的安全性相當。而在復發(fā)率上，本研究顯示B組累積無復發(fā)生存率顯著高于A組，提示腹腔鏡術(shù)后應用諾雷德，較應用孕三烯酮具更低的復發(fā)風險，這與相關(guān)報道[14]結(jié)論相似。但腹腔鏡術(shù)后應用諾雷德復發(fā)率仍高達15.38%，因此，探究此類患者術(shù)后復發(fā)的影響因素，識別復發(fā)高危風險，為臨床早期防治提供依據(jù)十分必要。而當前研究EMs復發(fā)因素的臨床報道雖并不少見，但受變量、樣本量差異等因素影響，不同報道結(jié)論也不盡相同。

本研究結(jié)果顯示，年齡是經(jīng)腹腔鏡術(shù)后應用孕三烯酮或諾雷德治療卵巢型子EMs復發(fā)的獨立影響因素，且年齡越小，復發(fā)風險越高。王鳳英等[16]亦有類似報道，認為年齡≤35歲是卵巢EMs囊腫剝除術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素，分析或因年齡更小的卵巢EMs囊腫剝除術(shù)患者機體內(nèi)雌激素水平更高所致。本研究結(jié)果還顯示，r-AFS評分、保守手術(shù)是經(jīng)腹腔鏡術(shù)后應用孕三烯酮或諾雷德治療卵巢型子EMs復發(fā)的獨立危險因素。這與權(quán)麗麗等[17]的報道結(jié)論相似，究其原因，r-AFS評分是對患者病灶位置、大小、粘連程度的綜合評價，r-AFS分值與病情嚴重程度正相關(guān)，因此分值越高，復發(fā)風險愈高；而保守手術(shù)之所以是復發(fā)的危險因素，分析或與保守手術(shù)術(shù)后殘留異位內(nèi)膜組織更多有關(guān)，而非保守手術(shù)對病灶的切除更徹底、術(shù)后殘留異位內(nèi)膜組織更少，因此，保守切除術(shù)具更高的復發(fā)風險。

本研究結(jié)果提示，術(shù)后妊娠、術(shù)后應用諾雷德是卵巢型EMs腹腔鏡術(shù)后復發(fā)的保護因素，即此類患者具更低的復發(fā)風險。袁明[18]亦報道，術(shù)后妊娠是卵巢EMs患者復發(fā)的保護因素。究其原因，術(shù)后妊娠可直接使卵巢不排卵、停經(jīng)，并發(fā)生子宮內(nèi)膜蛻膜樣改變，從而引起異位的病灶壞死，降低復發(fā)風險；再者，妊娠后經(jīng)陰道分娩還可擴大宮頸口，減少輸卵管子宮內(nèi)膜運動，同樣可在一定程度上降低復發(fā)風險。但袁明報道術(shù)后應用諾雷德并非卵巢型EMs患者術(shù)后復發(fā)的影響因素，且不良反應較多，與本研究結(jié)論存在一定差異，分析或與其報道中未納入r-AFS分期Ⅰ～Ⅱ期患者有關(guān)。謝瑩等[19]等報道，較單純腹腔鏡術(shù)，聯(lián)合諾雷德可改善重度EMs患者術(shù)后1年復發(fā)率，但在降低輕度EMs患者復發(fā)率上無顯著優(yōu)勢。基于上述研究差異性，作者認為腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合諾雷德對卵巢型EMs復發(fā)的影響需排除分期、治療方案、隨訪時間等混雜因素影響后進一步補充及完善。

綜上所述，腹腔鏡術(shù)后應用諾雷德治療卵巢型EMs療效較應用孕三烯酮療效更佳，復發(fā)率更低，且復發(fā)或與年齡、r-AFS評分、保守手術(shù)、術(shù)后妊娠、術(shù)后應用諾雷德等因素密切相關(guān)。但本研究也存在一定局限性，如樣本量少，可能存在一定統(tǒng)計學核算誤差；加之本文為回顧性分析，影響因素采集上尚有欠缺，有待進一步深入研究。