趙紹磊，王耀國，張騰，周麗娜，龔俊波，湯偉偉

（天津大學(xué)化工學(xué)院，化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300072）

引 言

結(jié)晶作為一種用于分離和純化固體產(chǎn)物的單元操作，在醫(yī)藥、食品、微電子和精細(xì)化學(xué)品等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛；而多目標(biāo)、非線性和強(qiáng)耦合的特點(diǎn)，使工業(yè)結(jié)晶這一古老的單元操作目前仍被稱為是“半科學(xué)半藝術(shù)的學(xué)科”[1]。在藥物生產(chǎn)工藝中，結(jié)晶過程作為固液分離的關(guān)鍵步驟，決定了固態(tài)產(chǎn)品的純度、形貌、晶型、粒度及粒度分布等諸多特性，而這些特性又對藥品的性能（如溶解行為和生物利用度）以及后處理后加工工藝（如過濾和干燥）的效率有著顯著影響[2]。因此，實(shí)現(xiàn)藥物結(jié)晶過程的精準(zhǔn)控制對藥物生產(chǎn)過程總效率的提升和最終產(chǎn)品質(zhì)量的改善具有重要的意義。

關(guān)于結(jié)晶過程控制的研究始于20 世紀(jì)40 年代，但直到20世紀(jì)90年代仍進(jìn)展緩慢[3]。自20世紀(jì)90 年代以來，結(jié)晶過程控制實(shí)現(xiàn)了飛速發(fā)展，主要得益于以下幾個(gè)方面[4]：（1）結(jié)晶過程成核、生長、相轉(zhuǎn)化等行為的研究不斷深入以及過程模型的開發(fā)，為結(jié)晶過程控制提供了理論支撐；（2）過程分析技術(shù)的運(yùn)用可以原位實(shí)時(shí)監(jiān)測結(jié)晶過程，為結(jié)晶過程建模和控制提供更加豐富的數(shù)據(jù)集；（3）計(jì)算機(jī)性能 的 不 斷 提 升 以 及 諸 如 gCRYSTAL?,DynoChem?,COMSOL Multiphysics?等服務(wù)于結(jié)晶過程的商業(yè)軟件的開發(fā)，拓展了結(jié)晶過程設(shè)計(jì)與控制的途徑[5]；（4）藥物一致性和晶體產(chǎn)品質(zhì)量要求更加嚴(yán)格，眾多制藥企業(yè)及科研院所大力支持用于實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過程精準(zhǔn)控制的研究項(xiàng)目。

本文基于國內(nèi)外對藥物結(jié)晶過程控制的研究現(xiàn)狀，聚焦于結(jié)晶過程控制的理論模型、監(jiān)測手段和控制策略，重點(diǎn)分析討論了過程控制在產(chǎn)品工程中的應(yīng)用并對其發(fā)展趨勢進(jìn)行了展望。首先介紹了以粒數(shù)衡算模型、過程分析技術(shù)、控制策略為代表的結(jié)晶過程控制的重要組成部分；其次圍繞產(chǎn)品工程，討論了過程控制技術(shù)在純度、粒度、晶習(xí)和晶型等領(lǐng)域的應(yīng)用；最后分析展望了過程控制技術(shù)面向復(fù)雜體系的發(fā)展趨勢。本文總結(jié)了國內(nèi)外制藥結(jié)晶中過程控制的設(shè)計(jì)思路和技術(shù)手段，探討了制藥結(jié)晶過程控制的發(fā)展方向，對制藥工業(yè)的精準(zhǔn)控制具有重要的實(shí)際意義。

1 粒數(shù)衡算模型

粒數(shù)衡算模型（population balance modelling,PBM）又稱為人口平衡模型或種群平衡模型，是由Hulburt 和Katz[6]同時(shí)推導(dǎo)出來的，并由Randolph 和Larson[7]將其最早應(yīng)用于結(jié)晶過程的建模與分析。粒數(shù)衡算模型可以從三個(gè)不同的觀點(diǎn)得出：連續(xù)機(jī)理、Boltzmann 方程或概率密度方程[8]。粒數(shù)衡算模型描述了粒子在時(shí)間和空間上的性質(zhì)，不僅描述粒子的移動(dòng)，還描述粒子的成核、生長、聚結(jié)和破碎等行為。所以，粒數(shù)衡算模型表征的是顆粒數(shù)目在時(shí)間、空間和顆粒大小多個(gè)維度上的分布，該方程最普遍的形式為[9]

式中，n為顆粒的數(shù)密度，單位為#/(m3solvent)，是顆粒數(shù)目在內(nèi)坐標(biāo)（粒徑）和外坐標(biāo)（空間）上的聯(lián)合密度函數(shù)；up為顆粒在溶液中的流動(dòng)速度；Γeff為顆粒的有效擴(kuò)散系數(shù)；G為顆粒的生長速率，即內(nèi)坐標(biāo)上的流動(dòng)速度；B和D分別為顆粒的生函數(shù)和死函數(shù)，受成核、聚結(jié)和破碎等影響。左邊第一項(xiàng)為密度函數(shù)隨時(shí)間的變化；第二項(xiàng)為密度函數(shù)在空間坐標(biāo)的流動(dòng)，當(dāng)顆粒粒徑、密度比較小，顆粒與溶液的跟隨性較好時(shí)，up常常被簡化為溶液的速度u；第三項(xiàng)為顆粒在空間上的擴(kuò)散項(xiàng)，當(dāng)固體顆粒熱運(yùn)動(dòng)不劇烈或者顆粒在空間上分布比較均一時(shí)，?？梢院雎源隧?xiàng)。右邊第一項(xiàng)為顆粒的生長項(xiàng)，即顆粒在粒徑維度上的速度項(xiàng)，包含生長、溶解等。

當(dāng)顆粒在結(jié)晶器三維空間上分布均勻時(shí)，即對于混合均勻的結(jié)晶釜，考慮顆粒形狀，但形狀系數(shù)不是時(shí)間和粒徑的函數(shù)，粒數(shù)衡算模型簡化為

式中，左邊第二項(xiàng)為顆粒的流入流出的項(xiàng)，第三項(xiàng)為體積變化導(dǎo)致的顆粒密度的變化，該方程可用于連續(xù)結(jié)晶過程。而對于間歇結(jié)晶過程，沒有流入流出項(xiàng)，并且結(jié)晶器體積是常量，粒數(shù)衡算模型可進(jìn)一步簡化為

對于式（2）和式（3），當(dāng)顆粒的生函數(shù)和死函數(shù)形式比較簡單時(shí)，此式可以求得解析解。但是，由于生函數(shù)和死函數(shù)的強(qiáng)積分-微分性質(zhì)，粒數(shù)衡算模型通常難以求得解析解。因此，學(xué)者們提出了多種數(shù)值方法來求解粒數(shù)衡算模型，如矩量變換法、特征曲線法、Monte Carlo 法、離散元法等，這些方法各有優(yōu)劣，不斷地被研究者們改進(jìn)[10]。表1 總結(jié)了這些數(shù)值解法，并對其進(jìn)行了簡要介紹。

自20 世紀(jì)80 年代以來，粒數(shù)衡算方程廣泛應(yīng)用于結(jié)晶過程的建模、設(shè)計(jì)與優(yōu)化，在粒度分布預(yù)測、結(jié)晶器設(shè)計(jì)、工藝條件優(yōu)化等領(lǐng)域取得了顯著的效果[22]。Fevotte 等[23]利用粒數(shù)衡算模型研究了雜質(zhì)對檸檬酸結(jié)晶過程的影響，模擬了雜質(zhì)吸收的非穩(wěn)態(tài)行為對最終產(chǎn)品收率和粒度分布的影響，并將結(jié)果用于該過程基于模型的控制策略的設(shè)計(jì)。

表1 粒數(shù)衡算模型的數(shù)值解法［10］Table 1 Numerical solution methods for PBM［10］

盡管目前對于粒數(shù)衡算模型的研究在高精度求解算法和多尺度應(yīng)用等領(lǐng)域取得了一系列成果，以下幾個(gè)方面仍需進(jìn)行更深層次的研究[2]：（1）完善多維粒數(shù)衡算方程及其求解算法以實(shí)現(xiàn)二維或三維顆粒尺寸的精準(zhǔn)預(yù)測；（2）對由顆粒相互作用導(dǎo)致的破碎和聚結(jié)問題進(jìn)行建模，理解和控制實(shí)際分散介質(zhì)中的晶體形狀和粒度分布；（3）模擬外消旋物的結(jié)晶過程以提高手性拆分效率；（4）模擬雜質(zhì)或添加劑存在下的結(jié)晶過程以貼近工業(yè)實(shí)際。

2 過程分析技術(shù)

過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）于2004 年由美國食品和藥物管理局（FDA）提出，通過對工藝參數(shù)的及時(shí)監(jiān)控、分析和控制，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量[24]。過程分析技術(shù)主要應(yīng)用于藥物結(jié)晶過程，然而相關(guān)的術(shù)語和方法適用于幾乎所有的結(jié)晶系統(tǒng)。過程分析技術(shù)的廣泛應(yīng)用對實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念和先進(jìn)結(jié)晶控制方法起到關(guān)鍵性的作用[25]。

近十年來，衰減全反射傅里葉變換紅外光譜(ATR-FTIR)、衰減全反射紫外/可見光譜（ATR-UV/Vis）、聚焦光束反射測量(FBRM)、拉曼光譜（Raman）和粒子圖像測量(PVM)等原位監(jiān)測技術(shù)的廣泛應(yīng)用，提高了數(shù)據(jù)質(zhì)量與監(jiān)測靈活性同時(shí)保證了過程的可靠性。ATR-FTIR 能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測溶液中濃度的變化，為了使光譜強(qiáng)度與溶液濃度相關(guān)聯(lián)，對背景進(jìn)行了準(zhǔn)確的處理，并利用化學(xué)計(jì)量學(xué)全譜圖定量分析技術(shù)，顯著提高了該測量手段的準(zhǔn)確性和靈活性；但該方法需要建立濃度校正模型，并且校正模型受溶劑背景、外界測試條件等影響較大[26]。ATRUV/Vis 是由價(jià)電子躍遷產(chǎn)生吸收的一種分子光譜，利用物質(zhì)的組成、含量和結(jié)構(gòu)與紫外-可見光吸收光譜的定性和定量關(guān)系，進(jìn)行結(jié)晶過程中成核、多晶型轉(zhuǎn)變和過飽和度變化的原位監(jiān)測[27-28]。FBRM能夠?qū)︻w粒數(shù)和粒度分布進(jìn)行實(shí)時(shí)追蹤，為結(jié)晶過程建模提供了定量計(jì)算手段，最新一代的FBRM 克服了探頭污染問題，但需要在監(jiān)測期間頻繁清洗[29]。拉曼光譜作為一項(xiàng)成熟的技術(shù)，已被用來識別多晶型的差異，并能對溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶、溶液濃度和固體混合物中不同晶型的比例進(jìn)行定性和定量研究[30]。PVM 可以實(shí)時(shí)可視化地追蹤結(jié)晶過程中的顆粒運(yùn)動(dòng)、晶體生長、多晶型轉(zhuǎn)變、聚結(jié)和油析等現(xiàn)象，結(jié)合拉曼光譜和FBRM 分析工具，可以幫助監(jiān)測和控制晶體的多晶型、粒徑和形狀[30]。在這些分析技術(shù)的基礎(chǔ)上，結(jié)晶過程中液相和固相結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的原位監(jiān)測得以實(shí)現(xiàn)，表2 總結(jié)了這些常用的過程在線分析工具的工作原理和應(yīng)用[1]。

盡管各種過程分析技術(shù)的綜合運(yùn)用能夠同時(shí)監(jiān)測結(jié)晶過程的多個(gè)方面，但所得到的信息很少能夠結(jié)合起來用于實(shí)時(shí)的決策或控制。最近，有研究學(xué)者提出復(fù)合傳感器陣列(CSA)的概念，所有檢測儀器都被認(rèn)為是一個(gè)全局傳感器的組成部分，從結(jié)晶過程中提供各種信號，然后使用基于模型的方法或化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)同時(shí)分析這些信號，自動(dòng)確定特定過程最相關(guān)的信號組合和控制目標(biāo)，所獲得信息的互補(bǔ)性和冗余性使得魯棒結(jié)晶控制策略得以實(shí)現(xiàn)[4]。CSA 的各個(gè)組件由結(jié)晶過程信息系統(tǒng)（CryPRINS）協(xié)調(diào)，該系統(tǒng)同時(shí)監(jiān)控結(jié)晶過程的多個(gè)參數(shù)，同時(shí)使用來自所有監(jiān)測設(shè)備的信號進(jìn)行結(jié)晶過程的自動(dòng)決策和反饋控制，如圖1所示[38]。

表2 常用的PAT 工具［1］Table 2 Generic PAT tools［1］

圖1 結(jié)晶過程信息系統(tǒng)的體系結(jié)構(gòu)示意圖[38]Fig.1 Schematic representation of crystallization process informatics system[38]

圖2展示了由英國拉夫堡大學(xué)首次開發(fā)的結(jié)晶過程信息系統(tǒng)（CryPRINS）的實(shí)物圖，其中復(fù)合傳感器陣列包括聚焦光束反射測量（FBRM）、粒子圖像測量（PVM）、衰減全反射紫外/可見光譜（ATR-UV/Vis）以及在線拉曼（Raman）。為了能在工業(yè)生產(chǎn)中進(jìn)行應(yīng)用，該系統(tǒng)還必須提供基于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議的通用通信接口或以太網(wǎng)，以允許不同供應(yīng)商提供的各種PAT 技術(shù)之間的通信以及分布式控制系統(tǒng)（DCS）實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的控制指令[2]。

雖然過程分析技術(shù)在結(jié)晶過程中的應(yīng)用已取得一系列進(jìn)展，其發(fā)展仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括：（1）存在其他物質(zhì)或雜質(zhì)情況下多組分溶液的監(jiān)測；（2）高懸浮密度下的固相表征和分析；（3）多種傳感器在連續(xù)結(jié)晶過程中的應(yīng)用。

圖2 結(jié)晶過程信息系統(tǒng)的實(shí)物圖[2]Fig.2 Picture and diagram of crystallization process informatics systems(CryPRINS)[2]

3 過程控制策略

在大多數(shù)工業(yè)結(jié)晶系統(tǒng)中，典型的反饋控制策略被設(shè)計(jì)為遵循簡單的操作曲線，例如，恒定的降溫速率、反溶劑流加速率或蒸發(fā)速率[39]，但是這些控制策略常常不能滿足基于多目標(biāo)產(chǎn)品特性的優(yōu)化控制效果。隨著現(xiàn)代原位傳感技術(shù)的不斷發(fā)展，包括溫度、紅外和拉曼光譜等傳感器自20 世紀(jì)90 年代以來已被逐漸應(yīng)用到結(jié)晶領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)了液相濃度以及固相的粒度、形貌和晶型等信息的精確測量，促使研究學(xué)者開發(fā)出更為復(fù)雜的結(jié)晶過程控制策略。最近出現(xiàn)的現(xiàn)代傳感器技術(shù)以及結(jié)晶過程模型的進(jìn)步使得更先進(jìn)的控制策略得以越來越多地應(yīng)用[40]。一般而言，結(jié)晶過程控制策略可以分為以下三類：(1)無模型控制策略（model-free control）；(2)基于模型的控制策略（model-based control）；(3)混合控制策略（hybrid control），如圖3所示[2]。

圖3 結(jié)晶控制策略的一般分類[2]Fig.3 Generic breakdown of crystallization control approaches[2]

圖4 無模型控制策略和基于模型的控制策略實(shí)現(xiàn)對結(jié)晶過程的控制[43]Fig.4 Schematic representation of model-free and model-based approaches for crystallization systems[43]

無模型控制策略是指直接使用PAT 工具以控制結(jié)晶過程在預(yù)設(shè)的操作軌跡上運(yùn)行，實(shí)際上是基于設(shè)定點(diǎn)與濃度、粒子數(shù)、溫度等因素實(shí)時(shí)測量值之間差異的一種反饋控制策略，該方法可以在相圖中控制結(jié)晶過程或者直接控制固相性質(zhì)，是一種比較直觀的控制方案[41]?；谀Ｐ偷目刂撇呗酝ㄟ^將結(jié)晶過程模型和控制優(yōu)化算法相結(jié)合，能夠在系統(tǒng)存在擾動(dòng)的情況下提供嚴(yán)格的質(zhì)量控制，同時(shí)只需要較少的實(shí)驗(yàn)并能耦合流體力學(xué)考察混合狀況的影響[42]。圖4 是無模型控制策略和基于模型的控制策略實(shí)現(xiàn)對結(jié)晶過程控制的邏輯方案，可以看到兩種控制方案本質(zhì)上的區(qū)別在于對結(jié)晶過程的控制是基于模型還是基于實(shí)時(shí)反饋的過程參數(shù)[43]。

近年來，不少研究學(xué)者將無模型和基于模型的控制方法進(jìn)行組合發(fā)展了用于結(jié)晶過程設(shè)計(jì)和控制的混合控制方法。例如，Aamir等[44]開發(fā)了一種基于模型的粒度分布預(yù)測器并應(yīng)用于結(jié)晶過程的設(shè)計(jì)和控制，但這種方法是基于結(jié)晶過程在恒定過飽和度下進(jìn)行的假設(shè)，而創(chuàng)造這種環(huán)境的方法就是使用無模型的控制策略進(jìn)行控制。此外，無模型控制策略可以有針對性地開展實(shí)驗(yàn)，能為結(jié)晶過程模型參數(shù)的估計(jì)提供大量而又可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并用于基于模型的控制策略設(shè)計(jì)。

3.1 基于模型的控制策略

基于模型的控制策略可以追溯到20 世紀(jì)70 年代早期，當(dāng)時(shí)Mullin 等[45]以及Jones 等[46]率先展示了程序化離線計(jì)算冷卻曲線相對于自然冷卻的優(yōu)勢，被認(rèn)為是最早的基于模型的控制策略；從那時(shí)起，特別是最近十幾年間，基于模型的控制在產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)化領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。值得注意的是，在實(shí)際生產(chǎn)中，基于模型的控制策略會(huì)受到溫度、過飽和度產(chǎn)生速率、設(shè)備體積等一系列因素的限制，常常需要在這些因素的限制下實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的控制[47]。

基于模型的控制策略主要包括以下幾部分：（1）描述結(jié)晶過程和產(chǎn)品指標(biāo)的高精度數(shù)學(xué)模型，例如粒數(shù)衡算方程、質(zhì)量和能量守恒方程、結(jié)晶動(dòng)力學(xué)模型和流體力學(xué)模型等[48]；（2）用于實(shí)時(shí)監(jiān)測數(shù)學(xué)模型與實(shí)際過程是否產(chǎn)生較大偏差的動(dòng)態(tài)監(jiān)測器，這是模型預(yù)測控制方案能否實(shí)現(xiàn)強(qiáng)魯棒性（反映控制系統(tǒng)抗干擾能力的參數(shù)）和無偏移控制的關(guān)鍵組成部分[49]；（3）用于確定最佳操作軌跡以實(shí)現(xiàn)用盡可能低的成本達(dá)到過程所需狀態(tài)的動(dòng)態(tài)優(yōu)化器，優(yōu)化器的效率和魯棒性在控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中起著重要作用[50]。

盡管基于模型的控制策略在減小實(shí)驗(yàn)量和強(qiáng)化過程理解等方面具有一定的優(yōu)勢并能耦合流體力學(xué)考察混合狀況帶來的影響，但仍存在一些問題限制了其應(yīng)用：（1）模型中并未對晶種的具體特征進(jìn)行詳細(xì)考慮，但是往往這些晶種的質(zhì)量也會(huì)對結(jié)晶過程和產(chǎn)品產(chǎn)生重要影響[51]；（2）沒有考慮動(dòng)力學(xué)模型的不確定性和擾動(dòng)帶來的影響，這將大大降低基于模型控制策略在實(shí)際應(yīng)用中的精準(zhǔn)程度[52]；（3）基于模型的控制策略并沒有考慮到將結(jié)晶過程限制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，這可能導(dǎo)致如爆發(fā)成核等不期望的過程發(fā)生[53]。

基于模型的控制策略要想實(shí)現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用，在過程模型方面還需進(jìn)行更深層次的研究：首先，基于模型的控制策略需要求解一系列的粒數(shù)衡算方程，開發(fā)高效的數(shù)值解法對實(shí)時(shí)模型預(yù)測控制至關(guān)重要；其次，如果進(jìn)行晶體形貌的控制或考慮溶解過程，需要引入多維粒數(shù)衡算方程并進(jìn)行求解；此外，將結(jié)晶過程中顆粒聚結(jié)和破碎等問題考慮到粒數(shù)衡算方程中可以更加貼近實(shí)際情況，能顯著提高基于模型的控制策略的預(yù)測能力和魯棒性。

3.2 無模型的控制策略

無模型控制策略包括簡單線性冷卻（simple linear cooling）、濃 度 反 饋 控 制（concentration feedback control，CFC）、直 接 成 核 控 制（direct nucleation control，DNC）以 及CFC-DNC 組 合 控 制（combined CFC-DNC approaches）。下面重點(diǎn)介紹CFC和DNC兩種典型的無模型控制策略。

3.2.1 濃度反饋控制CFC 隨著ATR-FTIR 和ATR-UV/Vis 的精確原位濃度測量手段的開發(fā)和發(fā)展，使得濃度反饋控制（CFC）能夠在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)規(guī)模上應(yīng)用于冷卻和溶析結(jié)晶系統(tǒng)。CFC控制策略能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)勢已在現(xiàn)有研究中得到了廣泛的報(bào)道[54-58]。

CFC控制策略是基于結(jié)晶過程需要在相圖中介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行操作的理解的基礎(chǔ)上建立起來的[59]，如圖5所示。該方法可以在相圖中指定任意的濃度目標(biāo)曲線，這對于多晶型結(jié)晶過程的控制特別有用，在多晶型結(jié)晶過程中通過設(shè)計(jì)復(fù)雜的操作軌跡來選擇性地控制特定晶型[60]；此外在結(jié)晶相圖中設(shè)定操作軌跡可以大幅降低晶體粒度分布對于過程擾動(dòng)的敏感性，能夠防止結(jié)晶過程越過介穩(wěn)區(qū)而導(dǎo)致不期望的爆發(fā)成核[59]。

圖5 濃度反饋控制確保結(jié)晶過程在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行[59]Fig.5 Feedback control of solute concentration enables crystallizer operations to remain in between solubility curve and metastable limit[59]

對于典型的間歇冷卻結(jié)晶過程，實(shí)現(xiàn)濃度反饋控制的方法如圖6 所示[4]。控制器根據(jù)實(shí)時(shí)測量的濃度C(t)和溫度T(t)并結(jié)合溶解度數(shù)據(jù)Csol(T)計(jì)算當(dāng)前溶液過飽和度，根據(jù)得到的過飽和度數(shù)據(jù)及時(shí)調(diào)整溫度以在相圖中保持目標(biāo)過飽和度SSP(T)。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于，通過在結(jié)晶相圖中指定操作軌跡，自動(dòng)確定時(shí)域中最佳操作軌跡（例如冷卻曲線），能夠通過標(biāo)準(zhǔn)跟蹤控制系統(tǒng)在工業(yè)規(guī)模上實(shí)施。

圖6 濃度反饋控制CFC框圖[4]Fig.6 Generic block diagram of concentration feedback control approach[4]

圖7 濃度反饋控制用于撲熱息痛異丙醇溶液冷卻結(jié)晶的降溫曲線（a）和產(chǎn)品圖（b）[61]Fig.7 Temperature profiles(a)and micrograph of product crystals(b)obtained during concentration feedback control(CFC)of paracetamol cooling crystallization in isopropanol[61]

濃度反饋控制策略廣泛應(yīng)用于結(jié)晶過程產(chǎn)品質(zhì)量的控制。圖7展示了撲熱息痛異丙醇溶液冷卻結(jié)晶過程的濃度反饋控制，根據(jù)預(yù)設(shè)的過飽和水平實(shí)時(shí)調(diào)整降溫曲線，可以獲得粒徑較大且?guī)缀醪痪劢Y(jié)的撲熱息痛產(chǎn)品；數(shù)值模擬結(jié)果也表明了濃度反饋控制策略相比于傳統(tǒng)控制降溫曲線的方法對過程擾動(dòng)的敏感性更低[61]。濃度反饋控制策略同樣適用于溶析結(jié)晶體系，如果將溶解度和過飽和度表示成溫度和溶劑組成的函數(shù)，這一方法也能用于冷卻和溶析耦合結(jié)晶過程的控制，Nagy 等[62]以洛伐他汀在丙酮-水混合溶劑中的結(jié)晶為研究體系證明了這個(gè)過程。

濃度反饋控制策略能夠直接在相圖上控制結(jié)晶過程，是一種比較直觀的控制方法，但當(dāng)結(jié)晶相圖受擾動(dòng)的影響比較大或成核速率較高時(shí)，該方法的魯棒性將大大降低[63]；此外，濃度反饋控制策略不能直接控制固體性質(zhì)，這意味著即使兩批間歇結(jié)晶過程過飽和度水平相當(dāng)，但由于過程擾動(dòng)的影響產(chǎn)品性質(zhì)仍可能差異較大。

3.2.2 直接成核控制DNC 將結(jié)晶過程控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行有利于提高過程的穩(wěn)定性，這一思想適用于大多數(shù)藥物結(jié)晶體系。但如果系統(tǒng)擾動(dòng)比較劇烈，比如顆粒破碎產(chǎn)生細(xì)晶、晶種質(zhì)量發(fā)生變化、原料組分波動(dòng)導(dǎo)致介穩(wěn)區(qū)改變等，將會(huì)大大降低過程的魯棒性。因此，不少學(xué)者提出一些新興無模型控制策略以弱化過程擾動(dòng)帶來的影響，其中直接成核控制DNC 就是其中一種非常有效的方法[64]。

圖8 直接成核控制策略的控制回路（a）[4]和相圖（b）[65]Fig.8 Control loop(a)[4]and phase diagram(b)[65]of DNC

直接成核控制策略是基于系統(tǒng)顆粒數(shù)越少則產(chǎn)品粒徑越大的思想建立起來的，通過實(shí)時(shí)監(jiān)測和控制溶液中的顆粒數(shù)實(shí)現(xiàn)對結(jié)晶過程的控制。溶液中顆粒數(shù)的原位實(shí)時(shí)監(jiān)測可以通過聚焦光束反射測量(FBRM)實(shí)現(xiàn)，然后通過離線的方式關(guān)聯(lián)粒數(shù)和粒徑。DNC 可以直接監(jiān)測溶液中粒數(shù)的變化，并根據(jù)測量值與目標(biāo)值之間的差異自動(dòng)調(diào)整冷卻結(jié)晶（加熱/冷卻）或溶析結(jié)晶（溶劑添加/反溶劑添加）的過飽和狀態(tài)，以實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的控制[59]。直接成核控制策略的控制回路和相圖如圖8 所示。

與其他無模型控制策略相比，直接成核控制最顯著的特征是能夠直接監(jiān)測和控制晶體性質(zhì)，這可以通過可控的生長和溶解循環(huán)（冷卻/加熱循環(huán)或反溶劑/溶劑添加循環(huán)）實(shí)現(xiàn)。直接成核控制優(yōu)勢在于可以生產(chǎn)粒徑符合預(yù)期且更規(guī)則的晶體產(chǎn)品[66]，減少顆粒聚結(jié)和溶劑包藏[65]，并能提高多晶型純度[67]；此外直接成核控制可以反復(fù)實(shí)現(xiàn)晶體表面溶解和再生長，能夠減少雜質(zhì)分子在晶格中的嵌入從而提高產(chǎn)品純度，同時(shí)也能修復(fù)晶體表面缺陷[68]。圖9是不加晶種的情況下?lián)錈嵯⑼串惐既芤豪鋮s結(jié)晶通過自動(dòng)成核控制策略來改善產(chǎn)品性能的過程和結(jié)果，可以看到DNC 控制下最終所得撲熱息痛晶體產(chǎn)品相對于線性冷卻而言，其粒徑更大且更加規(guī)則，同時(shí)沒有明顯的聚結(jié)行為[61]。

圖9 自動(dòng)成核控制策略改善撲熱息痛異丙醇溶液冷卻結(jié)晶的產(chǎn)品性能[61]實(shí)驗(yàn)過程中溫度、濃度和顆粒數(shù)的變化曲線（a）；生長-溶解循環(huán)在相圖中的軌跡（b）；線性冷卻結(jié)晶下的產(chǎn)品圖（c）；直接成核控制策略下的產(chǎn)品圖（d）Fig.9 Case of DNC using in the unseeded cooling crystallization of paracetamol in isopropanol[61]temperature,FBRM counts per second,and concentration profiles over time during a typical DNC experiment(a);corresponding operating curve in crystallization phase diagram indicating series of nucleation events and dissolution loops(b);micrograph of product crystals from a typical unseeded linear cooling experiment(c);micrograph of product crystals from experiment using DNC approach(d)

直接成核控制策略在結(jié)晶放大過程中呈現(xiàn)出很好的一致性，因?yàn)檫@種方法不需要提前獲知結(jié)晶過程模型、動(dòng)力學(xué)和介穩(wěn)區(qū)寬度等信息，而這些參數(shù)在放大過程中由于流體力學(xué)性質(zhì)的改變往往會(huì)發(fā)生變化，因此，它是一種魯棒性很強(qiáng)的反饋控制策略[69]。當(dāng)監(jiān)測到的晶體數(shù)目發(fā)生變化時(shí)，DNC 自動(dòng)調(diào)整操作條件，能夠很好地克服過程擾動(dòng)帶來的不良影響。圖10 反映了將直接成核控制策略應(yīng)用于撲熱息痛冷卻結(jié)晶過程的放大，在100 L 的生產(chǎn)規(guī)模下，由于顆粒-顆粒、顆粒-攪拌槳的碰撞更加劇烈，二次成核現(xiàn)象更為嚴(yán)重并產(chǎn)生大量細(xì)晶，因此，需要更多次循環(huán)以消除這些細(xì)晶；從最終產(chǎn)品圖來看，在放大過程中不同批次下?lián)錈嵯⑼淳w產(chǎn)品性質(zhì)相似，從而證明了直接成核控制策略能夠很好地應(yīng)用于結(jié)晶過程放大[59]。

直接成核控制策略逐漸應(yīng)用到各種結(jié)晶過程中，并已集成到如CryPRINS 和CryMOCO 等商業(yè)軟件包中。傳統(tǒng)的直接成核控制策略是基于FBRM 提供的粒數(shù)信息，然而晶體的其他性質(zhì)也可以被應(yīng)用到控制算法。因此，使用其他PAT 工具（如圖像分析技術(shù)）進(jìn)行生長-溶解循環(huán)的設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的過程控制是直接成核控制策略的一個(gè)發(fā)展趨勢[59]。

4 面向產(chǎn)品工程的應(yīng)用領(lǐng)域

現(xiàn)代藥物生產(chǎn)面向產(chǎn)品工程提出了越來越高的質(zhì)量要求，如圖11 所示，例如盡可能提高收率和純度，保證晶體產(chǎn)品在粒度、晶習(xí)、晶型和手性等方面的一致性，避免顆粒聚結(jié)和溶劑包藏等，過程控制技術(shù)在其中發(fā)揮著日益重要的作用。

4.1 純度控制

對于藥物生產(chǎn)過程而言，產(chǎn)品的純度是至關(guān)重要的質(zhì)量指標(biāo)，藥物中的雜質(zhì)會(huì)降低藥效甚至具有生理毒性。這些雜質(zhì)可能是人為加入的表面活性劑或添加劑，也可能是合成過程中的副產(chǎn)物或催化劑殘余物，或是來自生產(chǎn)過程中使用的溶劑[71]。結(jié)晶過程中雜質(zhì)隨晶體析出的機(jī)理解釋分為以下三種[72]：(1)雜質(zhì)吸附在晶體表面；(2)雜質(zhì)嵌入晶格內(nèi)部；(3)溶劑包藏，如圖12 所示。傳統(tǒng)提高晶體產(chǎn)品純度的方法是重結(jié)晶，但這是一種以犧牲收率為代價(jià)的過程，會(huì)使生產(chǎn)工藝更加煩瑣；因此，近年來基于過程控制的方法實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過程產(chǎn)品純度的原位控制以滿足晶體質(zhì)量要求受到了各國學(xué)者的廣泛關(guān)注。

圖10 直接成核控制策略應(yīng)用于撲熱息痛冷卻結(jié)晶過程從1 L到100 L的放大[59]Fig.10 Results of applying ADNC as automatic scale-up approach for cooling crystallization of paracetamol from 1 L to 100 L[59]

圖11 藥物晶體的質(zhì)量要求[70]Fig.11 General quality requirements for pharmaceutical crystals[70]

圖12 結(jié)晶過程中雜質(zhì)隨晶體析出的機(jī)理[72]Fig.12 Mechanism of impurities incorporated into crystals during crystallization[72]

Simone等[73]研究了濃度反饋控制和直接成核控制對維生素B12 結(jié)晶過程產(chǎn)品純度的影響，結(jié)果顯示濃度反饋控制雖然能縮小晶體產(chǎn)品粒度分布但對產(chǎn)品純度并沒有顯著影響，而直接成核控制能夠有效提高產(chǎn)品純度。這是因?yàn)橹苯映珊丝刂仆ㄟ^反復(fù)的溶解生長循環(huán)抑制了雜質(zhì)在晶體表面的吸附，升溫過程細(xì)晶和晶體表面上的雜質(zhì)被不斷溶解，進(jìn)而促進(jìn)了后續(xù)降溫過程晶體的生長，所得粒徑較大的晶體具有較小的比表面積從而減少了雜質(zhì)在表面的吸附，該過程如圖13 所示。此外，Saleemi 等[74]將直接成核控制策略應(yīng)用到心腦血管藥物AZD7009 的冷卻結(jié)晶過程并與傳統(tǒng)的線性冷卻進(jìn)行了比較，結(jié)果表明直接成核控制策略能夠減少顆粒聚結(jié)和溶劑包藏，所得產(chǎn)品具有較高的純度，同時(shí)粒徑較大且形貌更規(guī)則。

目前，基于PAT 技術(shù)實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過程產(chǎn)品純度控制并沒有得到大規(guī)模應(yīng)用，這是因?yàn)樯腥狈τ糜谥苯釉环治鲭s質(zhì)含量的監(jiān)測設(shè)備。然而，如果能夠深入理解雜質(zhì)對晶體形貌的影響并開發(fā)考慮到雜質(zhì)效應(yīng)的結(jié)晶過程模型，也可以通過基于模型的控制策略改善晶體形貌進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對純度的間接控制。此外，如何同時(shí)提高產(chǎn)品純度和收率也是未來結(jié)晶過程控制的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。

4.2 粒度及粒度分布控制

結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的粒度及粒度分布對其堆密度和流動(dòng)性有較大影響進(jìn)而影響了下游工藝（過濾、干燥、造粒和壓片）的效率，此外控制晶體粒度及粒度分布對于最終藥物性能（保質(zhì)期、生物利用度和溶出率）也非常重要[75]。無模型和基于模型的控制策略均可用于結(jié)晶過程粒度及粒度分布的控制：對于無模型控制策略而言，直接成核控制是一種較為有效的方法，它是基于系統(tǒng)顆粒數(shù)越少則產(chǎn)品粒徑越大的思想實(shí)現(xiàn)對晶體粒度的控制，具有較強(qiáng)的經(jīng)驗(yàn)性；而基于模型的控制策略是根據(jù)結(jié)晶過程模型和目標(biāo)值來設(shè)計(jì)最優(yōu)操作曲線，往往是開環(huán)控制方案，一旦過程發(fā)生擾動(dòng)將會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)偏離預(yù)設(shè)值。

圖13 溫度循環(huán)對結(jié)晶過程的影響[74]Fig.13 Effect of temperature cycling on crystallization[74]

圖14 結(jié)晶過程粒度控制的實(shí)驗(yàn)裝置（a）和基于圖像分析的粒度原位監(jiān)測方法（b）[76]Fig.14 Schematic representation of experimental setup used to implement CSD control(a)and overall architecture of image-based multiresolution algorithm for CSD prediction(b)[76]

近年來，粒度實(shí)時(shí)監(jiān)測技術(shù)以及控制模型和算法的發(fā)展促進(jìn)了基于模型的反饋控制策略在結(jié)晶過程粒度控制方面的應(yīng)用。Ghadipasha 等[76]開發(fā)了一種新型的基于模型的閉環(huán)反饋控制方案，如圖14(a)所示，在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)裝置基礎(chǔ)上增設(shè)了基于圖像分析的粒度原位監(jiān)測設(shè)備，部分晶體在結(jié)晶器和微型監(jiān)測室之間循環(huán)并使用顯微照相機(jī)連續(xù)拍照，然后通過內(nèi)部程序?qū)D片信息轉(zhuǎn)換成粒度信息從而實(shí)現(xiàn)過程反饋控制。圖14(b)展示了信息轉(zhuǎn)換過程的詳細(xì)步驟，首先使用閾值法將原始圖片去除背景，去除背景后的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在空白圖片中隨后進(jìn)行小波-分形分析，最后將小波-分形分析結(jié)果和操作條件發(fā)送到人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型得到晶體粒度和粒度分布信息。Ghadipasha 等[76]將這種控制方案應(yīng)用到氯化鈉水溶液以乙醇為反溶劑的溶析結(jié)晶過程以控制產(chǎn)品粒度，結(jié)果顯示該方案具有很強(qiáng)的預(yù)測和控制能力。

結(jié)晶過程粒度控制的一個(gè)重要研究領(lǐng)域是開發(fā)更加高效且精準(zhǔn)的粒度實(shí)時(shí)監(jiān)測技術(shù)，能夠有效地識別顆粒聚結(jié)和重疊等行為；此外，耦合聚結(jié)和破碎過程的粒數(shù)衡算模型的發(fā)展也會(huì)促進(jìn)結(jié)晶過程粒度控制的進(jìn)步。

4.3 晶習(xí)控制

對于通過結(jié)晶得到的晶體產(chǎn)品而言，晶習(xí)是一個(gè)重要的性質(zhì)，因?yàn)樗粌H直接影響顆粒的下游加工效率，還會(huì)影響最終產(chǎn)品的性能?；谀Ｐ偷拈]環(huán)優(yōu)化和控制策略用于改善結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的晶體形貌一直被認(rèn)為是具有挑戰(zhàn)性的課題，主要是因?yàn)楝F(xiàn)有監(jiān)測技術(shù)和建模能力的限制。

近年來，人們在結(jié)晶過程中晶體形貌的在線監(jiān)測和晶體群形貌動(dòng)態(tài)演化過程的建模兩方面取得了重要進(jìn)展。對于晶體形貌的在線實(shí)時(shí)測量，最引人注目的進(jìn)展是二維（2D）和三維（3D）成像技術(shù)的應(yīng)用[77]；對于結(jié)晶器中晶體群形貌的動(dòng)態(tài)演化過程，新提出的多維粒數(shù)衡算模型及其高效數(shù)值解法加深了對于這一過程的理解[78]。這些研究進(jìn)展促進(jìn)了基于模型的閉環(huán)反饋控制策略在結(jié)晶過程晶習(xí)調(diào)控領(lǐng)域的應(yīng)用。

基于模型的閉環(huán)反饋控制策略實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過程晶習(xí)調(diào)控的流程如圖15 所示，主要組成部分包括：(1)利用在線二維、三維成像儀和圖像分析技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測晶體形貌；(2)通過二維和三維圖像測定晶體面生長速率和生長動(dòng)力學(xué)，以及基于模型識別方法的參數(shù)估計(jì)；(3)利用多維粒數(shù)衡算模型對晶體形貌的動(dòng)態(tài)演化進(jìn)行建模和仿真；(4)閉環(huán)反饋控制實(shí)時(shí)調(diào)整最優(yōu)操作曲線。

基于模型的閉環(huán)反饋控制策略要想實(shí)現(xiàn)對結(jié)晶過程晶體形貌更精準(zhǔn)的控制，在監(jiān)測手段和模型方面仍需做進(jìn)一步的研究：（1）二維探針成像和無創(chuàng)成像儀器為晶體形貌的在線測量提供了非常有價(jià)值的信息，但在圖像分辨率和圖像分割分析等方面仍有進(jìn)一步提高的空間；（2）對于高黏度或高固體含量體系的監(jiān)測仍極具挑戰(zhàn)性；（3）對于針狀晶習(xí)的監(jiān)測仍存在較大偏差，很多情況下長度方向的測量值會(huì)小于真實(shí)值；（4）基于多維粒數(shù)衡算模型的多目標(biāo)優(yōu)化比傳統(tǒng)的一維粒數(shù)衡算模型更費(fèi)時(shí)，如果要將其應(yīng)用到基于模型的控制測量實(shí)現(xiàn)在線優(yōu)化，就需要研究并解決計(jì)算速度問題，例如通過有效的模型約簡；（5）多維粒數(shù)衡算方程（MPBMs）與計(jì)算流體力學(xué)（CFD）的耦合模型為工業(yè)放大和過程優(yōu)化提供了一個(gè)強(qiáng)有力的工具，然而當(dāng)MPBMs與CFD 進(jìn)行耦合時(shí)，過程優(yōu)化的計(jì)算成本將明顯提高。

4.4 晶型控制

藥物多晶型現(xiàn)象是指同一種藥物分子在結(jié)晶時(shí)形成兩種或者兩種以上不同的分子組裝模式[79]。由于藥物的不同晶型可能會(huì)嚴(yán)重地影響到藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、治療效果以及產(chǎn)品質(zhì)量，所以確保晶型一致性對藥物生產(chǎn)過程至關(guān)重要。

圖15 基于模型的閉環(huán)反饋控制策略實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過程晶習(xí)調(diào)控的流程圖[10]Fig.15 Framework integrating topical elements to achieve model-based closed-loop control of crystal shape distribution in crystallization[10]

Kee 等[80]采用濃度反饋控制策略實(shí)現(xiàn)了L-谷氨酸結(jié)晶過程亞穩(wěn)晶型α 的控制，如圖16 所示，在結(jié)晶過程的初始階段加入目標(biāo)晶型α 的晶種，并根據(jù)預(yù)設(shè)的過飽和水平在結(jié)晶相圖中控制操作軌跡，所得產(chǎn)品幾乎沒有穩(wěn)定的β 晶型。針對同樣的物系，Hermanto 等[81]開發(fā)了一種基于模型的非線性預(yù)測控制策略實(shí)現(xiàn)了對L-谷氨酸穩(wěn)定晶型β 的控制，通過優(yōu)化濃度曲線以最大化穩(wěn)定晶型的收率，這一方法與控制溫度的策略相比魯棒性更強(qiáng)但同時(shí)需要更長的間歇操作時(shí)間。

在過去的20年里，結(jié)晶過程多晶型現(xiàn)象的原位監(jiān)測發(fā)展迅速，包括在線拉曼、原位XRD、原位激光后向散射以及原位過程圖像顯微技術(shù)等。盡管沒有任何一項(xiàng)技術(shù)能適用于所有的溶質(zhì)-溶劑體系進(jìn)行多晶型的在線監(jiān)測，但對于大多數(shù)系統(tǒng)來說，至少有一種傳感器技術(shù)可以用于監(jiān)測不同晶型之間的轉(zhuǎn)化[82]。近年來，這些傳感器技術(shù)為實(shí)現(xiàn)能夠描述晶型轉(zhuǎn)化的粒數(shù)衡算模型的構(gòu)建提供大量數(shù)據(jù)[83]，并被用于比較各種先進(jìn)控制策略的閉環(huán)性能[84]。

5 結(jié) 語

當(dāng)前，新科技革命和產(chǎn)業(yè)變革正在興起，全球工業(yè)技術(shù)體系、發(fā)展模式和競爭格局迎來重大變革，智能制造已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家制造業(yè)發(fā)展的重要方向及各國發(fā)展先進(jìn)制造業(yè)的制高點(diǎn)。過程控制作為優(yōu)化工業(yè)結(jié)晶過程并提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要途徑，為構(gòu)建從原料到產(chǎn)品的連續(xù)化和一體化的工業(yè)生產(chǎn)基地提供了可選方案，促進(jìn)了工業(yè)化和信息化融合邁上新的臺(tái)階。本文針對制藥結(jié)晶中先進(jìn)過程控制問題，總結(jié)了以粒數(shù)衡算模型、過程分析技術(shù)和控制策略為代表的工業(yè)結(jié)晶過程控制的重要組成部分；并圍繞產(chǎn)品工程，討論了過程控制技術(shù)在純度、粒度、晶習(xí)和晶型等領(lǐng)域的應(yīng)用?；趪鴥?nèi)外對藥物結(jié)晶過程控制的研究現(xiàn)狀，過程控制技術(shù)需要面向復(fù)雜體系進(jìn)行更深層次的研究，例如：實(shí)現(xiàn)粒度、晶習(xí)和晶型的多目標(biāo)同時(shí)優(yōu)化；構(gòu)建包括結(jié)晶過程在內(nèi)的藥物生產(chǎn)多過程耦合控制體系；開發(fā)針對連續(xù)結(jié)晶過程產(chǎn)品性能、開工優(yōu)化和設(shè)備結(jié)垢等問題的控制策略；探索面向多組分結(jié)晶、蛋白質(zhì)結(jié)晶和生物藥物結(jié)晶等體系的復(fù)雜控制策略。最終結(jié)晶過程智能化控制的實(shí)現(xiàn)，還需綜合利用傳感技術(shù)、視覺技術(shù)、大數(shù)據(jù)等建立智能評價(jià)模型，實(shí)施過程中對于物料狀態(tài)和性質(zhì)的實(shí)時(shí)監(jiān)測；利用現(xiàn)代工業(yè)物聯(lián)網(wǎng)以及5G技術(shù)等大容量、高實(shí)時(shí)通信網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)過程信息采集、發(fā)布和回饋的全閉環(huán)智能化質(zhì)量管控，最終方可實(shí)現(xiàn)過程的智能化制造。通過結(jié)合物聯(lián)網(wǎng)、云計(jì)算和信息物理系統(tǒng)等其他技術(shù)，結(jié)晶過程控制必將迎來更為寬廣的發(fā)展和應(yīng)用空間，對實(shí)現(xiàn)包括醫(yī)藥產(chǎn)品的精細(xì)或特種化學(xué)品的連續(xù)智能制造發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

圖16 濃度反饋控制實(shí)現(xiàn)L-谷氨酸結(jié)晶過程亞穩(wěn)晶型α的控制[80],穩(wěn)定晶型β（a）；亞穩(wěn)晶型α（b）；結(jié)晶相圖中的控制路徑（箭頭分別為引晶點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)）（c）；晶體產(chǎn)品（XRD和光學(xué)顯微鏡分析沒有穩(wěn)定晶型β產(chǎn)生）（d）Fig.16 Concentration feedback control to produce the metastable α-form of L-glutamic acid in aqueous solution[80],stable β-form crystals(a);metastable α-form(b);controlled path(orange dots)in crystallization phase diagram with seeding point and end point shown with arrowheads(c);product crystals,no stable β-form crystals were observed in the product using either off-line X-ray diffraction or optical microscopy(d)