倪佳麗，謝新立，張 蕾，李 玲，李 鑫，王新華，付曉瑞，孫振昌，張旭東，李兆明，吳晶晶，于 慧，常 宇，嚴家芹，周志遠，南飛飛，武曉龍，田 麗，張明智

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，河南 鄭州 450052)

結(jié)外自然殺傷/T細胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma, ENKL)是外周T細胞淋巴瘤的一個亞型，具有高侵襲性和對多種藥物的耐藥性，是一種預(yù)后差的侵襲性疾病[1-4]。ENKL與EB病毒有密切關(guān)系，且常侵及鼻腔[5-7]。其預(yù)后評價方法包括最長垂直直徑、正電子發(fā)射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)、磁共振成像等，但目前尚無公認的最佳療效評價方法。目前ENKL療效評價的難點在于:侵犯鼻腔的ENKL結(jié)構(gòu)復(fù)雜；病灶不規(guī)則導(dǎo)致測量病灶大小存在難度；ENKL患者的鼻腔、鼻咽、鼻竇病灶常合并炎癥，而炎癥部位的氟18-脫氧葡萄糖(fluorine 18 fluorodeoxyglucose,18F-FDG)也呈高攝取，為判斷病變部位、評價療效帶來困難[8-12]。本文回顧性分析了一組ENKL患者治療前后18F-FDG PET-CT結(jié)果，利用國際一致化項目(international harmonization project，IHP)、Deauville 5分法和最大標準攝取值下降率(maximum standard uptake value rate，△SUVmax)法等3種評價方法，評估患者治療中期療效，分析與患者疾病無進展生存的相關(guān)性，比較3種評價方法的敏感性、特異性及準確性，并找到更準確的方法預(yù)測患者預(yù)后，從而指導(dǎo)臨床治療決策。

1 資料與方法

1.1 研究對象入組2012年2月至2019年5月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治并經(jīng)過病理證實的69例ENKL患者，年齡11～68歲，中位年齡44歲，在治療前及治療3～4周期后在核醫(yī)學科行18F-FDG PET-CT檢查，治療方案包括放療、DDGP方案(地塞米松、順鉑、吉西他濱和培門冬酶)、改良SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊苷)、VIPD方案(依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松)等。見表1。

表1 69例ENKL患者的一般資料

由于69例患者中死亡人數(shù)較少，總生存期臨床價值較低，本文以疾病無進展生存情況為主要評價指標。疾病無進展生存期:從患者病理確診至病情進展或死亡的時間。以病理確診日期作為隨訪起始日期，以病理、PET-CT或隨訪結(jié)果作為進展死亡的金標準。

1.218F-FDG PET-CT儀器及檢查過程PET-CT檢查全身顯像采用美國GE公司Discovery LS PET-CT掃描儀，檢查前囑患者空腹至少6 h，空腹血糖控制在8 mmol/L以下，通過靜脈向患者注射18F-FDG，劑量為3.70～4.81 MBq/kg，靜臥60 min后行全身PET-CT掃描。CT掃描：管電壓120 keV，管電流55 mA，PET發(fā)射掃描:共6～7床位，每床位3 min。圖像重建采用迭代重建法，以冠狀位、矢狀位及軸位斷面顯示。PET-CT圖像由2位有經(jīng)驗的核醫(yī)學科醫(yī)師共同閱片，在代謝旺盛區(qū)勾畫感興趣區(qū)，并記錄SUVmax值。

1.318F-FDG PET-CT評價方法

1.3.1 IHP法 1)FDG彌漫性或局灶性的高攝??；2)對于直徑≥2 cm的結(jié)節(jié)或腫塊，輕度彌漫的FDG攝取，且高于縱隔血池；3)任何<2 cm的病灶，F(xiàn)DG攝取較前增加；4)新出現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)直徑≥1.5 cm，即使FDG攝取低于縱隔血池；5)彌漫性的脾臟攝??；肝臟或脾內(nèi)≥1.5 cm的結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG攝取高于肝臟或脾；6)明顯新發(fā)或復(fù)發(fā)的骨髓病灶。滿足上述任一情況定義為IHP陽性。如果沒有上述情況則定義為陰性[13]。

1.3.2 Deauville 5分法 PET-CT無病灶攝取定義為1分；低于縱隔生理攝取量定義為2分；攝取介于縱隔與肝臟之間為3分；攝取輕度高于肝臟視為4分；攝取明顯高于肝臟，或出現(xiàn)新的高代謝灶視為5分；X：出現(xiàn)與淋巴瘤無關(guān)的新的攝取灶。1～3分為陰性，4～5分為陽性[14]。

1.3.3 △SUVmax和△SUVmax%法 治療前最大SUVmax定義為PET-CT顯示任意病灶的最大FDG攝取值,以SUV0表示。治療中期SUVmax定義為PET-CT顯示任意病灶的最大FDG攝取值，以SUV4表示。無論病灶是否為治療前最大FDG攝取值對應(yīng)病灶，當治療中期18F-FDG PET-CT顯示無明顯攝取時，以治療前最大FDG攝取病灶所對應(yīng)部位的攝取值為SUV4。△SUVmax表示治療前后病灶最大FDG攝取值的差值即變化值，△SUVmax=治療前最大SUVmax-治療中期最大SUVmax；△SUVmax%表示治療前后病灶最大FDG攝取值差值相對于治療前變化的百分比，△SUVmax%=(治療前SUVmax-治療中期SUVmax)÷治療前SUVmax×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理采用MedCalc19.3.1繪制ROC曲線，得出△SUVmax和△SUVmax%的最佳臨界值,以不同臨界值為界分組進行Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸分析,并進行l(wèi)og rank檢驗，統(tǒng)計學分析采用SPSS 21.0，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 69例ENKL患者生存及18F-FDG PET-CT圖像總體情況69例患者中位隨訪時間為28個月，其中46例無病生存，23例復(fù)發(fā)、進展或死亡。圖1為1例典型治療前及中期18F-FDG PET-CT圖像。

2.2 療效評價結(jié)果1)IHP評價結(jié)果：治療前所有患者IHP均陽性，治療中期IHP陽性42例，陰性27例，治療中期IHP標準評價為CR 28例、PR 26例、SD 4例、PD 11例，準確性為58.0%；2)Deauville 5分法評價結(jié)果：治療前患者Deauville 5分法均陽性，治療中期陰性32例，評價均為CR，準確性為68.1%；3)△SUVmax法和△SUVmax%法評價結(jié)果：統(tǒng)計并計算69例患者的△SUVmax值和△SUVmax%值，根據(jù)△SUVmax值及患者隨訪結(jié)局，繪制ROC曲線，求出最佳臨界值為5.75，以5.75為界，將患者分為2組，△SUVmax>5.75(陰性)評價為CR，△SUVmax<5.75(陽性)評價為PR、SD或PD，特異性為91.1%，準確性為79.7%。△SUVmax%法評價方式同上，臨界值為52.8%，特異性為95.7%，準確性為81.6%。見表2，圖1～3。

圖1 1例ENKL患者治療前及中期18F-FDG PET-CT圖像

表2 3種PET-CT顯像評價方法的療效評估價值比較 %(n/n)

2.3 預(yù)后評估結(jié)果

2.3.1 單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果 將患者性別、年齡、遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅲ～Ⅳ期、EB病毒DNA、IHP結(jié)果、Deauville評分、△SUVmax值、△SUVmax%值等因素分別進行單因素和多因素Cox回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、IHP結(jié)果、Deauville評分、△SUVmax值、△SUVmax%值與ENKL患者的預(yù)后有關(guān)(P均<0.05)。而多因素分析結(jié)果顯示，遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Deauville評分、△SUVmax%值是預(yù)后的相關(guān)因素(P均<0.05)。考慮到△SUVmax法、△SUVmax%法可能存在交互作用，總體來說，遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Deauville評分、△SUVmax值和△SUVmax%值是判斷ENKL患者預(yù)后的獨立危險因素。見表3。

表3 單因素和多因素Cox回歸相關(guān)性分析

2.3.2 3種評價方法生存分析結(jié)果 IHP陰性組、Deauville陰性組、△SUVmax≥5.75組和△SUVmax%≥52.8%組的5 a疾病無進展生存率(67.3%、78.5%、72.5%、82.5%)均優(yōu)于對應(yīng)的IHP陽性組、Deauville陽性組、△SUVmax<5.75組和△SUVmax%<52.8%組(55.1%、42.0%、17.0%、20.0%；χ2=5.660，P=0.017；χ2=16.295，P<0.001；χ2=14.795，P<0.001；χ2=34.824，P<0.001)。見圖4。

圖2 69例ENKL患者的△SUVmax值(A)和△SUVmax%值(B)分布瀑布圖

圖3 △SUVmax和△SUVmax%法的ROC曲線

3 討論

目前，核醫(yī)學檢查對腫瘤的治療評價應(yīng)用廣泛[15]，18F-FDG PET-CT已被推薦用于霍奇金淋巴瘤等淋巴瘤治療前、中期的檢測，而T細胞淋巴瘤(如ENKL等)的療效評價仍然沒有統(tǒng)一的標準。研究[16]表明，3周期化療后，PET檢查陽性患者的預(yù)后較差。為了進一步尋找更好的療效評價方法，指導(dǎo)患者下一步治療，本文利用PET-CT檢查及其不同評價方法進行了相關(guān)研究。

ENKL常累及鼻腔，病灶形狀不規(guī)則，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜[17]，僅通過計算治療前后病灶的大小變化來反映病情或治療效果并不充分。為解決這一問題，采用Deauville 5分法對治療前后的評分進行評價，并根據(jù)評分和治療前后的變化反映病情的變化。Qin等[18]的研究表明，利用Deauville 5分法對ENKL患者中期PET-CT進行療效評價，能夠提高療效評價的準確性。但由于ENKL病灶的不規(guī)則、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點，利用Deauville 5分法作為中期療效評價的方法仍存在不足之處。本研究中69例患者治療前Deauville評分均≥4分，反映了病變的惡性程度，但由于受病灶數(shù)目、大小、組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的影響，評價治療前后的療效不夠精準。

針對原發(fā)性鼻腔ENKL患者病灶不規(guī)則、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的問題，本研究采用△SUVmax法評價病灶的惡性程度。雖然患者病灶的形狀和結(jié)構(gòu)不同，但SUVmax法可以量化病灶的惡性程度。不同的解剖結(jié)構(gòu)和部位惡性程度不同，SUVmax值也不同。與IHP、Deauville 5分法比較，△SUVmax法使病灶的惡性程度和治療前后變化的評估具有一定的特異性，更能準確評價病灶的惡性程度。

2009年4月于法國舉行的工作組會議上，建議在治療中期使用18F-FDG PET-CT作為檢查方法，并提出SUVmax在病變中的重要性[19-20]。這也是臨床實踐中常用的評價方法。Pak等[21]研究了SUVmax和SUVmean的評估因素,強調(diào)SUVmax在NK/T淋巴瘤中的應(yīng)用。因此，本文研究了SUVmax值在治療前、中期的變化對療效評價的價值。

Deauville 5分法的陰性預(yù)測值較高，為87.5%，Deauville 5分法的敏感性最高，為82.6%，說明利用Deauville 5分法容易發(fā)現(xiàn)陽性病灶，減少漏診，如果治療中期Deauville 5分法顯示陽性，則提示治療中期方案可能療效不佳，此時及時更改為二線、三線治療方案有助于及時挽救患者生命，延長生存時間。Deauville 5分法療效評價以評分的方式進行，更加直觀和便捷，能夠初步進行病情評估，因此Deauville 5分法可以作為治療中期療效評價的參考，但不是最佳的療效評價方式。

相比IHP法和Deauville 5分法，△SUVmax法和△SUVmax%法的陽性預(yù)測值、特異性及準確性更高，特異性分別為91.1%和95.7%，準確性分別為79.7%和81.6%，而其余2種方法的特異性和準確性均未超過55%。因此△SUVmax和△SUVmax%法評價患者療效的準確性較高，有助于指導(dǎo)ENKL患者中期療效評價。

△SUVmax和△SUVmax%法的ROC曲線中可以看出，前者曲線下面積小于后者，提示△SUVmax法預(yù)后評估效果可能不如△SUVmax%法。不同患者原發(fā)病灶的部位、數(shù)量、惡性程度不同，因此SUV0也不同，不同患者治療效果也不同，治療后病灶18F-FDG最大攝取值也沒有規(guī)律可循，那么不同患者的△SUVmax值就沒有直接可比性。由此可見，△SUVmax值的意義尚需進一步探討。

Cox回歸分析顯示，Deauville 5分法、△SUVmax法和△SUVmax%對預(yù)后的預(yù)測優(yōu)于IHP法，提示利用Deauville 5分法、△SUVmax和△SUVmax%法作為治療中期的療效評價方法，對患者中期治療效果進行評價，并根據(jù)評價結(jié)果決定下一步治療措施，有助于降低假陽性率，準確指導(dǎo)臨床決策。

△SUVmax值和△SUVmax%值高的患者預(yù)后相對較好，在治療中期暫時不需要改變目前的治療方案，但需要動態(tài)監(jiān)測，以避免復(fù)發(fā)或殘余病灶進展。對于△SUVmax值和△SUVmax%值較低者，建議取病理活檢，或進一步更改治療方案。而對于新藥的研究，高△SUVmax值和△SUVmax%值表明，該藥治療效果較好，患者病情得到明顯改善。

綜上所述，根據(jù)PET-CT檢查結(jié)果，在ENKL的3種療效評價方法中，Deauville 5分法、△SUVmax和△SUVmax%法具有較高的預(yù)測價值，優(yōu)于IHP法。在治療中期，利用Deauville 5分法、△SUVmax法和△SUVmax%法，能夠提高陰性預(yù)測值和準確度，降低假陽性率，但仍需要擴大樣本量進行臨床試驗證實。對于3種方法提示病情進展者，建議進一步探討治療方案，或取病理活檢進行確證。