王林群，李偉男，黃 威，周忠明，鄧亞麗，胡運蓮，陶 然，左新河，馮 毅，陸定波，余昪昪

（1. 湖北中醫(yī)藥大學 武漢 430061；2. 湖北省中醫(yī)院 武漢 430061；3. 湖北中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 武漢430061；4. 湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430061；5. 武漢市第三醫(yī)院 武漢 430060）

2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現了多例新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，我國其他地區(qū)及境外也相繼發(fā)現了此類病例。疫情緊急，抗疫形勢嚴峻，新型冠狀病毒肺炎的防控與治療均存在一定困難。2020 年2 月8 日國家衛(wèi)生健康委員會要求各有關醫(yī)療機構要在醫(yī)療救治工作中積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，加強中西醫(yī)結合，建立中西醫(yī)聯合會診制度，促進醫(yī)療救治取得良好效果[1]。

部分COVID-19 患者在表現為發(fā)熱、咽痛、乏力、呼吸困難、干咳等呼吸道癥狀的同時，伴有如食欲減退、腹脹、便溏或便秘等消化道癥狀，部分患者以消化道癥狀為首診[2]。葛根芩連丸用于濕熱蘊結所致的泄瀉腹痛、便黃而黏、肛門灼熱及風熱感冒所致的發(fā)熱惡風、頭痛身痛。葛根芩連丸能否在改善COVID-19患者的消化道癥狀同時對COVID-19 起到治療作用？為提高臨床療效，我們進行了“葛根芩連丸治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究”（湖北省中醫(yī)院倫理委員會倫理審查批號：HBZY2020-C07-01）。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2020 年 2 月 23 日-3 月 15 日湖北省中醫(yī)院收治的COVID-19 患者，最終共納入118 例，按治療方法隨機分為對照組（西醫(yī)常規(guī)治療+ 中藥治療）60 例與治療組（西醫(yī)常規(guī)治療+ 中藥治療+ 葛根芩連丸）58例。對照組中男34例，女26例，年齡57.5（44.5，70.75）歲，確診病例52例，臨床診斷8例。普通型53例，重型7 例。治療組男 29 例，女 29 例，年齡 66（53.25，70.00）歲，確診病例54 例，臨床診斷4 例。疫情期間設置了很多方艙醫(yī)院，輕型大部分都收治在方艙醫(yī)院，本研究按照實際收治情況隨機納入分組，對照組沒有輕型病例，所以將治療組輕型和普通型合并比較。輕型+普通型54 例，重型4 例。兩組在性別、年齡、臨床分型方面比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

新型冠狀病毒肺炎診斷標準、臨床分型參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[3]《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[4]制定。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入病例標準

（1）符合新型冠狀病毒肺炎診斷，包括輕型、普通型、重型；

（2）年齡18-80周歲；

（3）有典型胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛（腹脹）、惡心嘔吐、納差。舌紅，苔白/黃（厚）膩等。

1.3.2 排除病例標準

（1）依從性較差；

（2）確診后已超過7天；

（3）合并嚴重原發(fā)性呼吸系統(tǒng)疾病，或其他病原微生物型肺炎；

（4）孕、產婦；

（5）合并有其他系統(tǒng)惡性疾病如腫瘤等；

（6）合并有尿毒癥、嚴重心力衰竭等其他嚴重疾??；

（7）研究者認為不適合參加研究者。

1.4 治療方法

對照組：參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[3]、《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[4]的常規(guī)治療方案：臥床休息，支持治療，有效氧療措施；α-干擾素霧化，阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋等抗病毒治療；抗菌藥物治療，必要時糖皮質激素治療等；常規(guī)中藥內服（小柴胡湯、達原飲、麻杏石甘湯、止嗽散等加減，顆粒劑或水煎劑，每天1副）。

治療組：在對照組治療的基礎上，加用葛根芩連丸口服（廣西壯族自治區(qū)花紅藥業(yè)股份有限公司，3 g/袋，主要成分：葛根、黃芩、黃連、炙甘草，國藥準字Z45021989），每天3 次，每次1 袋。常規(guī)內服的中藥不含葛根芩連丸成分。

療程：兩組觀察時間均截至解除隔離出院，即體溫恢復正常3天以上、呼吸道癥狀明顯好轉，連續(xù)兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（采樣時間間隔至少1天）。

1.5 觀察指標和方法

（1）主要癥狀和舌象。記錄患者出入院癥狀并積分，根據發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難的程度分別記分。發(fā)熱：無發(fā)熱記0分，診前24 h最高腋溫37.3-37.9℃記1 分，診前 24 h 最高腋溫 38-39℃記 2 分，診前 24 h 最高腋溫＞39℃，記3 分；乏力：無乏力記0 分，輕微乏力記1 分，乏力明顯、少氣懶言記2 分，全身無力、不能起床記 3 分；咳嗽：無咳嗽記0 分，偶爾咳嗽記 1 分，間斷咳嗽，不影響休息和睡眠記2 分，咳嗽頻繁，對休息和睡眠有影響記3 分；呼吸困難：無呼吸困難記0 分，安靜時無呼吸困難，活動時出現記1分，安靜時有輕度呼吸困難，活動時加重，但不影響睡眠和進食，無明顯缺氧記2 分；明顯吸入性呼吸困難，喉鳴音重，三凹征明顯，缺氧和煩躁不安，不能入睡記3分；根據惡寒、咽部不適、鼻塞流涕、腹瀉、腹痛（腹脹）、惡心嘔吐，納差、肌肉酸痛、胸悶、頭暈頭痛癥狀的有無分別記1 分、0分。舌象不記分。

（2）實驗室指標及影像學檢查。治療前后分別行血常規(guī)、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原(PCT)、新型冠狀病毒核酸檢測、肺部CT檢查。

（3）統(tǒng)計兩組輕型、普通型向重型、危重型轉化率，死亡率。

（4）安全性指標。監(jiān)測兩組患者治療前后肝功能、腎功能。

1.6 統(tǒng)計學方法

計數資料采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布的以均數 ± 標準差(±s)表示，采用 t 檢驗，不符合正態(tài)分布的以M(P25，P75)表示,采用秩和檢驗。以P＜0.05認為差別有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組主要癥狀療效比較[例（%）]

表2 兩組其他癥狀療效比較[例（%）]

2 結果

2.1 兩組主要癥狀療效比較

治療組和對照組患者治療后發(fā)熱、咳嗽、乏力主要癥狀與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05）。在咳嗽方面，治療組治療后明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組其他癥狀療效比較

治療組患者納差、胸悶、嘔吐、惡心、呼吸困難、頭暈、頭痛、咽部不適、肌肉酸痛、關節(jié)疼痛、大便稀溏等癥狀顯著改善，且有顯著性差異（P＜0.05）。在改善胸悶、惡心、嘔吐、大便稀溏方面更為明顯（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組癥狀積分變化情況比較

兩組患者胃腸道癥狀積分和癥狀總積分在療前無顯著性差異（P＞0.05），治療后均明顯降低，與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05），且治療后兩組間有顯著性差異（P＜ 0.05）（表3）。

2.4 兩組舌象變化情況比較

對照組治療后，有23例患者舌質由紅或絳逐漸轉為淡紅，好轉率為65.71%；15 例患者白膩苔、厚膩苔、黃膩苔明顯變薄，好轉率為55.56%。治療組治療后，有31 例患者舌質由紅或絳逐漸轉為淡紅，好轉率為72.09%；15 例患者白膩苔、厚膩苔、黃膩苔明顯變薄，好轉率為66.66%，舌質、舌苔的改善比對照組更加明顯（表4）。

表3 兩組治療前后癥狀積分的比較[分，M(P25，P75)]

表4 兩組舌象變化情況比較[例（%）]

2.5 兩組實驗室檢查結果情況比較

治療后，對照組白細胞計數與治療前比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組淋巴細胞絕對值與治療前比較，有顯著性差異（P＜0.05），且治療組治療后與對照組治療后比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組治療后中性粒細胞絕對值與治療前比較，無顯著性差異（P＞ 0.05）。

兩組hs-CRP 治療前比較無顯著性差異（P＞0.05），兩組hs-CRP治療后與治療前比較明顯降低，且有顯著性差異（P＜0.05），治療后兩組間有顯著性差異（P＜0.05）。兩組PCT 治療后與治療前比較無顯著性差異（P＞0.05），兩組治療后有顯著性差異（P＜0.05）（表5）。

2.6 兩組退熱時間、核酸轉陰時間比較

對照組退熱時間為3（2.25，3.5）天，治療組為3（2,4.5）天，兩組退熱時間無顯著性差異（P＞0.05）。對照組新型冠狀病毒核酸轉陰時間為10.5（8,13）天，治療組為8（5.75，11.25）天，兩組新型冠狀病毒核酸轉陰時間有顯著性差異（P＜ 0.05）（表6）。

2.7 兩組肺部CT改善情況比較

對照組52 例（86.67%）肺部CT 較前好轉，治療組52 例（89.66%）肺部CT 較前好轉，均主要表現在病灶面積減小，變薄變淡（表7）。

2.8 兩組總療效比較

兩組患者經治療均達到出院標準，兩組無效0例，死亡0 例，輕型、普通型向重型、危重型轉化0例（表8）。

表5 兩組治療前后相關實驗室檢查結果比較[M（P25，P75）]

表6 兩組退熱時間、核酸轉陰時間的比較[天，[M（P25，P75）]]

表7 兩組肺部CT改善情況比較[例（%）]

2.9 安全性分析

治療過程中肝腎功能未見異常，所有患者原有的消化道、呼吸道癥狀有所減輕，均未出現其他任何不適癥狀或加重體征。

3 討論

COVID-19 屬于中醫(yī)“溫疫”“疫”病范疇。明·吳又可《溫疫論》中云：“疫者感天地之癘氣，無論老幼強弱，觸之即病”，明確指出接觸了天地之癘氣，就會感受疫病。清·石壽棠《溫病合編》云：“溫疫者，溫盛為疫，乃濕土中郁蒸之氣，多兼穢濁，家傳戶染，若疫使然也”，明確指出了中焦?jié)駸釆A雜穢濁之邪是溫疫的主要原因。2019 年冬至后武漢突發(fā)持續(xù)陰雨連綿，異常的氣候因素助長了濕邪的產生和蔓延。清·吳瑭《溫病條辨》提出：“……冬應寒而反溫，陽不潛藏，民病溫也”。COVID-19 的病因為感受“異氣”“癘氣”，癘氣夾濕，病位在肺、脾[5]。

《靈樞·經脈》云：“夫十二經脈者，人之所以生，病之所以成，人之所以治……”。五臟六腑與經絡之間關系密切。手太陰肺經起自中焦腹部，向下聯絡大腸。手陽明大腸經起于食指橈側端，進入胸腔絡肺，通過膈肌下行，入屬大腸。手太陰肺經屬肺絡大腸，手陽明大腸經屬大腸絡肺。《靈樞·九針論》云：“手陽明太陰為表里……”。《靈樞·本輸》曰“肺合大腸，大腸者，傳導之府?！痹谏砉δ芊矫妫沃鳉?、司呼吸，通過其宣發(fā)肅降功能調節(jié)全身的氣機，正常情況下肺之宣發(fā)肅降功能正常，則大腸蠕動有力，出入有常，分清別濁；反之則大腸傳化失司。金·李杲《脾胃論》論曰“……若風寒暑濕燥一氣偏勝，亦能傷脾損胃”，直接指出了飲食不節(jié)、寒溫失調、外感六淫之邪均可損傷脾胃。薛生白《濕熱病篇》記載：“邪由上受，直趨中道，故病多歸膜原……”。清·吳瑭《溫病條辨》又曰“凡病溫者，始于上焦，上焦病不治，則傳中焦”。說明上焦病變后，病邪可直走中焦。清·喻嘉言《尚論篇》也指出從口鼻侵入之邪進入中焦之后，將分布于上焦和下焦。COVID-19 患者感受癘氣后，肺的宣發(fā)肅降功能失調，影響大腸功能，故患者會出現腹脹、腹痛、大便稀溏等癥狀。

表8 兩組總療效的比較[例（%）]

濕毒邪氣重濁而黏膩，容易困阻脾胃，阻滯氣機，下傳腸道后與積滯糟粕相合，從而出現嘔惡、腹痛、腹瀉便溏等癥狀。章虛谷《醫(yī)門棒喝·六氣陰陽論》云“六氣之邪，有陰陽不同，其傷人也，又隨人身之陰陽的強弱變化而為病?！闭f明病邪的轉化多與體質有關。COVID-19 患者大多為氣虛體質[6]，濕毒邪氣困阻氣機，故感邪后容易出現乏力等癥。在疾病過程中，脾肺氣虛是COVID-19患者共同的內在功能特性[6，7]。素體脾氣虧虛或濕盛之人，在感受寒濕毒邪入侵之后，更易犯病，因此成為相對易感人群。新冠肺炎患者呼吸道癥狀、消化道癥狀同時出現，可以出現外濕與里濕相合，是病位在肺胃（腸）的表現。邪郁日久，入里化熱，或隨濕熱體質同化，出現濕熱證。

肺腸軸（Gut-lung axis）理論認為腸道菌群和肺部免疫可以相互影響，消化道菌群的構成和功能的改變通過黏膜免疫系統(tǒng)影響到呼吸道,而呼吸道菌群紊亂也通過免疫調節(jié)影響到消化道。研究表明呼吸道、消化道菌群在早期定植階段具有同源性，肺與大腸的上皮組織均來源于原腸胚之內胚層，而且肺與大腸的菌群在病理狀態(tài)下也存在一定程度的同步性變化[8]。當呼吸道系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應時，腸道最早發(fā)生炎癥反應，肺最早產生功能異變，肺和腸道的炎癥反應會互相作用、相互影響，導致了肺與腸道炎癥的惡性循環(huán)［9，10］。新型冠狀病毒通過其表達的 ACE2 受體激活RAS 調節(jié)途徑，從而導致病毒侵入機體而致病，作用于肺及肺外靶器官[11]。研究表明ACE2 除了在II 型肺泡上皮細胞表達之外，同時也在食道、回腸和結腸的上皮細胞中高表達[12]。COVID-19 住院患者79.1%(159/201)在起病后1-10 天出現消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉等[13]。在COVID-19 患者糞便標本中核酸檢測陽性或分離到病毒，說明新型冠狀病毒在消化道內亦可增殖[14]。

張仲景《傷寒論》第34條論述了葛根芩連湯證，乃由傷寒表證未解，邪陷陽明所致，出現了協熱下利、胸脘煩熱、口中作渴、喘而汗出等癥，葛根黃連黃芩湯主之，由葛根、黃芩、黃連、炙甘草組成，功用為清熱止痢，表里雙解。葛根芩連丸是廣西壯族自治區(qū)花紅藥業(yè)股份有限公司在葛根芩連湯的基礎上，根據中醫(yī)理論，結合現代分子病毒學、免疫藥理學和臨床藥效學等研究，采用現代科學方法研制的純中藥制劑?！稄V西壯族自治區(qū)新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥治療方案（試行第三版）》中將葛根芩連丸作為乏力伴胃腸不適或腹瀉推薦用藥之一[15]。本研究在常規(guī)治療的基礎上加用葛根芩連丸治療，患者納差、胸悶、嘔吐、惡心、呼吸困難、頭暈、頭痛、咽部不適、肌肉酸痛、關節(jié)疼痛、大便稀溏等癥狀明顯改善，尤其在改善咳嗽、胸悶、惡心、嘔吐、大便稀溏等方面更為明顯。本研究中，治療組患者咳嗽癥狀較對照組明顯降低，可能與葛根芩連丸中黃芩有清瀉肺熱之功效有關，肺主通調水道，大腸主津，二者共同參與津液代謝，使大腸既無水濕又無干燥之象[16]。根據肺腸軸理論認為腸道和肺部免疫可以相互影響，服用葛根芩連丸后患者咳嗽癥狀隨胃腸道癥狀改善而改善。患者舌質、舌苔的改善比對照組更加明顯，病毒核酸轉陰時間也明顯縮短。研究表明，葛根芩連微丸對輪狀病毒吸附宿主細胞有一定干預作用[17]。葛根芩連對急性結腸炎的治療效應與其抑制炎性細胞因子 IFN-γ和 IL-17A 有關[18]。我們推測葛根芩連丸在治療COVID-19的過程中，表里雙解，在抗病毒、抑菌抗炎，調節(jié)免疫、調節(jié)胃腸道功能等方面發(fā)揮了協同作用，其作用機制有待我們深入研究。

總之，葛根芩連丸能積極改善COVID-19 患者發(fā)熱、咳嗽、乏力、咳嗽、胸悶等癥狀，對惡心、嘔吐、大便稀溏等胃腸道癥狀有較好的治療作用，能縮短新冠病毒核酸轉陰時間，促進肺部炎癥吸收，且未見不良反應，值得在臨床進一步推廣。