王 麟，周朝瓊 ，徐曉華，孔麗蕊

(成都中醫(yī)藥大學附屬三院原成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，成都 611730)

臨床醫(yī)生監(jiān)測個體病人的疾病發(fā)展過程，最好的辦法就是把病人前后一系列檢測結果進行比較。而檢測結果的變化除了疾病本身所導致的原因外還包括了個體內(nèi)生物學變異(within-subject biological variation ,CVI)和分析變異(analytical variation，CVA)[1]。目前臨床上推薦使用參考變化值(reference change value， RCV)來評估同一患者兩次檢測結果的變化是否存在顯著性差異，然而在實際工作中往往會存在一系列兩次以上的測定值，這時應用RCV會增加假陽性結果。為了解決這個問題，近來國際上采用參考變化因子(reference change factor， RCF)來評價兩次以上結果的差異[2]。本研究通過評估常規(guī)腫瘤標志物的RCV和RCF計算數(shù)值，為臨床判讀常規(guī)腫瘤標志物結果提供科學的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源 分析變異(CVA)來自于本實驗室(2019年1～6月)室內(nèi)質控累計值。常規(guī)腫瘤標志物(AFP，CEA，CA125，CA153，CA199，tPSA)個體內(nèi)及個體間生物學變異(CVI及CVG)來自于2014年Westgard網(wǎng)站生物變異數(shù)據(jù)庫[3]。

1.2 儀器和試劑 雅培i2000SR化學發(fā)光微粒子分析儀，試劑及校準品均由雅培有限公司提供。質控物為伯樂高、低雙值腫瘤質控品(批號64641，64642)。

1.3 方法 分別計算常規(guī)腫瘤標志物(AFP，CEA，CA125，CA153，CA199，tPSA)在不同概率下(P<0.05，P<0.01)時的參考變化值(RCV) 和參考變化因子(RCF)單向、雙向的數(shù)值。

個體指數(shù)計算公式：Ⅱ=CVl/CVG

個體內(nèi)生物變異：CVl=(CVl+A2-CVA2)1/2

RCV計算公式：RCV=Z×21/2×(CVA2+CVI2)1/2

RCF上下限計算公式：RCFUP=exp(Z×21/2×(CVA2+CVI2)1/2/100)；RCFDOWN=1/RCFUP。

公式中當單向概率取95%即P<0.05時Z分數(shù)查表取1.65。當單向概率取99%即P<0.01時Z分數(shù)查表取2.33。當雙向概率取95%即P<0.05時Z分數(shù)查表取1.96。當雙向概率取99%即P<0.01時Z分數(shù)查表取2.58。

2 結果

2.1 常規(guī)腫瘤標志物參考變化值(RCV)單向和雙向計算值 見表1。

2.2 常規(guī)腫瘤標志物的參考變化因子(RCF)及RCFUP，RCFDOWN的單向和雙向計算值 見表2。

表1常規(guī)腫瘤標志物RCV(單向、雙向P<0.05，P<0.01)計算值

表2 常規(guī)腫瘤標志物RCF及RCFUP，RCFDOWN(單、雙向P<0.05，P<0.01)計算值

3 討論

檢測結果的變化是臨床醫(yī)生作出醫(yī)療決策的重要依據(jù)，它的變化會受到疾病本身的情況、分析前變異(preanalysis variation，CVP)、分析變異(CVA)和個體內(nèi)生物學變異(CVI)的影響，從表1中可以看出當CVA和個體指數(shù)II(II=CVI/CVG)越大時，會使檢測人群的腫瘤標志物假陽性率越高[4]。在Harris EK探討的個體化研究中指出，個體指數(shù)II大于1.4時，單個個體的參考值分布幾乎涵蓋整個個體間變異(between-subject biological variation，CVG)的區(qū)間；個體指數(shù)(II)低于0.6時任何項目的參考變值只在個體間變異(CVG)的小范圍波動。以人群為基礎的參考區(qū)間對個體連續(xù)變化評估是有限的,此時的參考范圍價值不大[5]。為了降低假陽性率，實驗室內(nèi)部應做好質量控制管理，把室內(nèi)分析變異(CVA)做地更小，最好達到行內(nèi)標準的最佳或最適標準限，同時引入?yún)⒖甲兓?RCV)數(shù)據(jù)模型用于評估檢測結果的變化,如果兩次測定結果的差值大于RCV的固有變異值之和，其差值顯示具有臨床意義[6]。對同一個體單次測定結果與前一次結果的變化結果的解釋應基于生物學變異而不是基于群體參考范圍[7]。所以臨床醫(yī)生不能僅使用傳統(tǒng)參考值作為臨床診斷與健康個體的管理。而應使用個體內(nèi)參考變化值RCV的變化區(qū)間作為疾病與健康管理的輔助手段從而避免臨床誤診的發(fā)生。從表1中還可以計算出兩個單向與雙向總共四個不同的RCV值，若臨床僅重視檢驗結果的單向增高或降低，則可選擇單向的RCV值；若臨床醫(yī)生對檢驗結果的增高和降低都給予重視，則可選擇雙向的RCV值。其為臨床醫(yī)生診斷提供更為豐富的策略。

從表2中可以看出當一個腫瘤患者首診后，到第二次隨訪時，病人參考變化值可以在單向/雙向上下限很大一個范圍內(nèi)波動。用病人的第一個結果乘以這些參考變化因子(RCF)，如結果在這個區(qū)間范圍之外，那么此結果可被看作有臨床意義[8]。例如一個病人的腫瘤標志物CEA首診檢測值是9.15ng/ml。如第二次測量值在參考變化因子(RCF)下限×9.15ng/ml與RCF上限×9.15ng/ml，Z=1.65，P<0.05，單向測量值范圍內(nèi)(6.77～12.44ng/ml)或參考變化因子Z=1.96，P<0.05，雙向測量值范圍內(nèi)(6.31～13.18 ng/ml)波動時，測量值的變化結果在統(tǒng)計學上沒有差異。但是，對于超出此范圍的測量值，此時的結果被認為發(fā)生了一個重大的變化，提示臨床醫(yī)生應仔細分析患者的臨床情況對患者作出正確的診治，防止風險的發(fā)生。可見參考變化因子(RCF)單向和雙向上下限預測因子可用于對首診腫瘤病人作出正面和負面的預測值，同時也適宜健康人群的個人參考值的管理。

因此，參考變化值(RCV)和參考變化因子(RCF)具有疾病的診斷、監(jiān)測及健康人群個體參考值的管理等優(yōu)點[6]，尤其在監(jiān)測腫瘤患者時RCV和RCFUP-DOWN還可當作臨床診斷的工具[7]，為臨床判讀檢測結果提供更為科學的參考依據(jù)。