馬 潤，沈秀芬，陳孝紅，周 濤，趙偉麗，陶 淑

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，昆明 650101)

在妊娠過程中，由于妊娠婦女下丘腦-垂體-甲狀腺軸處于一種特殊的應激狀態(tài)，使得妊娠期婦女甲狀腺激素水平與非妊娠婦女相比有明顯不同。而目前，國內醫(yī)院所使用檢測甲狀腺激素水平的儀器來自不同廠家，各廠家儀器所采用的方法學、試劑各不相同，如果采用統(tǒng)一的參考區(qū)間進行診療，將會對妊娠期甲狀腺疾病的篩查和診斷帶來極大的漏診或(和)誤診，從而給孕婦及其胎兒造成嚴重危害[1-2]。2012年，中華醫(yī)學會內分泌學分會與圍產醫(yī)學分會在《妊娠期和產后甲狀腺疾病診療指南》(簡稱《指南》)[3]中著重推薦了各地區(qū)、各單位應建立自己的妊娠期婦女甲狀腺激素參考區(qū)間，國內許多醫(yī)療機構根據(jù)指南的建議，開展了一些研究并取得了一系列成果[4-9]。本研究旨在通過研究，初步建立昆明地區(qū)不同妊娠期婦女甲狀腺功能指標的參考區(qū)間，為妊娠并發(fā)甲狀腺疾病的早期診斷及治療提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院2017年1月～2018年4月到產科門診產檢的731例妊娠婦女作為觀察組，同時選擇在該院進行體檢的非妊娠期健康女性271例作為對照組，年齡30.6±4.5歲。并根據(jù)妊娠期不同分為妊娠早期組197例，孕1～12周，年齡30.0±5.0歲；妊娠中期組212例，孕13～28周，年齡29.5±4.0歲；妊娠晚期組322例，孕29～41周，年齡29.7±4.8歲。各組年齡間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入及排除標準(NACB標準)[10]：①妊娠婦女樣本量至少120例；②排除甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體陽性者；③排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；④排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤排除服用藥物者(雌激素類除外)。

1.2 儀器和試劑 采用美國雅培i-2000SR化學發(fā)光免疫分析儀及儀器原裝配套試劑和校準品，質控品為美國伯樂免疫多項質控血清。

1.3 方法 所有受檢者采集清晨空腹靜脈非抗凝血3ml，靜置1h后，3 000 r/min 離心15min，分離血清，6h內采用化學發(fā)光免疫分析法對促甲狀腺激素(TSH)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)和游離甲狀腺素(FT4)進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行描述性分析和統(tǒng)計分析。各甲狀腺功能指標的參考區(qū)間制定方法采用美國臨床生化學會(National Academy of Clinical Biochemisty,NACB)的推薦方法[10]，計算雙側95%可信區(qū)間，P2.5為下限，P97.5為上限，即用中位數(shù)及雙側限值[M(P2.5，P97.5)]表示。健康對照組與妊娠組不同孕期間的多組間比較采用非參數(shù)檢驗中的 Kruskal-WallisH檢驗，健康對照組與妊娠各期間的兩兩組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 妊娠期各組和非妊娠組血清甲狀腺功能指標參考區(qū)間的建立 見表1。各血清甲狀腺功能指標以M(P2.5,P97.5)為參考區(qū)間。

2.2 妊娠期各組和非妊娠組結果比較 見表1。經統(tǒng)計學分析，妊娠期婦女甲狀腺激素水平與非妊娠期婦女相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。妊娠早期婦女甲狀腺功能指標TT3，F(xiàn)T3，TT4和FT4均高于非妊娠期婦女，TSH低于非妊娠期婦女，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；妊娠中期婦女甲狀腺功能指標TT3，TT4高于非妊娠期婦女，TSH，F(xiàn)T4低于非妊娠期婦女，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；妊娠晚期婦女甲狀腺功能指標TT3，TT4高于非妊娠期婦女，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4低于非妊娠期婦女，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1孕期各組及非妊娠組血清各項甲狀腺功能指標的比較及其分布特征[M(P2.5，P97.5)]

2.3 妊娠各期血清甲狀腺功能指標的變化情況 見圖1～圖5。不同孕期的婦女，其甲狀腺激素水平隨孕周而變化。TT3，TT4隨孕周的增加先升高后下降，且在整個妊娠周期顯著高于非妊娠組水平；FT3，F(xiàn)T4隨孕周的增加呈下降趨勢，在妊娠早期高于非妊娠組水平，在妊娠中、晚期逐漸下降并低于非妊娠組水平；TSH隨孕周的增加先下降后升高，在妊娠早、中期低于非妊娠組水平，但在妊娠晚期又顯著高于非妊娠組水平。

3 討論

甲狀腺激素是一種內分泌激素，對人體的生長發(fā)育、代謝等有重要的作用，對胎兒的腦部發(fā)育具有重要的影響。妊娠期甲狀腺功能異常可能導致一系列產科并發(fā)癥，甚至直接影響子代生理和智能的發(fā)育[11]。在妊娠過程中，由于甲狀腺生理性腫大，甲狀腺激素發(fā)生生理性改變，且伴隨妊娠期生理性高代謝癥狀，單純依靠臨床表現(xiàn)很難對妊娠期的婦女甲狀腺疾病做出早期診斷。因此，研究妊娠期婦女的甲狀腺激素水平變化規(guī)律，建立適合當?shù)厝焉锲趮D女的甲狀腺功能指標參考區(qū)間，對準確診斷妊娠不同時期婦女的甲狀腺功能狀態(tài)具有重要的臨床意義。

圖1 不同妊娠期TSH的變化情況

圖2 不同妊娠期TT3的變化情況

圖3 不同妊娠期FT3的變化情況

圖4 不同妊娠期TT4的變化情況

圖5 不同妊娠期FT4的變化趨勢

本研究發(fā)現(xiàn)，TSH在妊娠早期下降23.00%，妊娠中期下降29.58%(P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義)，妊娠后期升高10.33%。總體呈現(xiàn)早期開始降低，中期降至最低點，晚期升至略高于妊娠早期的水平。造成該結果的原因可能是由于妊娠早期HCG升高，HCG與TSH具有相同的α亞基和相似的β亞基因而具有輕微的TSH效應，HCG水平的升高將會刺激甲狀腺產生更多的甲狀腺激素，從而刺激下丘腦和垂體啟動反饋式調節(jié)，抑制TSH的分泌。而妊娠晚期TSH升高，這可能是由于妊娠期母體腎小球濾過率增加，重吸收降低以及胎兒對碘的需求導致母體相對缺碘。而這一機理在妊娠晚期表現(xiàn)更顯著，甲狀腺可利用的碘減少，引起甲狀腺素相對不足，通過負反饋機制使血清TSH升高[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，TT3和TT4呈現(xiàn)妊娠早期升高，妊娠中期升高至最高點，妊娠晚期下降，整個妊娠期均顯著高于非妊娠期的特點(P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義)。這可能是由于妊娠期雌激素升高，使得母體合成甲狀腺結合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)明顯升高，同時雌激素引起的TBG糖基化也使TBG半衰期延長，從而導致母體的血清TT4升高。另一方面由于胎盤脫碘酶活性隨著妊娠進程而增加，使得TT4轉變?yōu)門T3的速度加快，從而導致妊娠晚期TT4濃度相對早、中期有所下降[5]。TT3產生這種變化的原因和TT4產生變化的原因相似。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期FT4的高峰出現(xiàn)在8～12周，較妊娠中期增加15%左右，然后下降，在20周回到非妊娠水平，造成這種結果的原因可能與妊娠期母體腎小球濾過率升高有關。此外在本研究中FT3在妊娠早期升高，中、晚期呈下降趨勢，與梅佩玉等[4]人的研究結果一致，該研究認為HCG與FT3呈正相關，故其變化特點與妊娠期HCG 的變化規(guī)律一致，妊娠早期甲狀腺細胞受到較高的血清HCG 刺激，導致血清FT3輕度升高，然后隨著HCG 回落逐漸下降。

本文的研究結果，與目前國內最新公開的一些研究結果[4-6]相比具有相似之處，也存在一些明顯的區(qū)別，這可能是由于不同地區(qū)妊娠期婦女人群的飲食習慣、區(qū)域人群種群特性的不同，以及使用的儀器、試劑等區(qū)別，造成結果存在明顯差異[13]。因此，各地區(qū)、各單位應根據(jù)當?shù)氐膶嶋H情況，如：人群特點、使用的儀器、試劑等條件，建立適用于當?shù)氐娜焉锲趮D女甲狀腺功能指標的參考區(qū)間。