孟凡飛，羅小舸，熊 琦，吳杰紅

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科, 重慶 400037)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR)腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎,約占AE患者的80%[1],該病約有1/2的患者以精神癥狀首發(fā)，臨床癥狀常表現(xiàn)為記憶力下降、精神行為異常、癲癇、意識(shí)下降、幻覺(jué)妄想、不自主運(yùn)動(dòng)等，容易誤診為感染性腦炎和功能性精神障礙。對(duì)疑似病例進(jìn)行早期篩查，能夠有效減少疾病的誤診率，對(duì)抗NMDAR腦炎的診治及預(yù)后具有重大意義。本研究對(duì)128例不明原因腦炎患者的臨床標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，篩查抗NMDAR腦炎，并對(duì)確診病例的臨床資料進(jìn)行分析,以加強(qiáng)臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月～2018年12月就診于重慶新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科不明原因腦炎患者128例。其中男性56例，女性72例，年齡5～77歲，入選的不明原因腦炎病例需符合以下條件：急性或亞急性起病的腦?。话橛邪l(fā)熱或者腦脊液細(xì)胞學(xué)提示淋巴細(xì)胞性炎癥；抗病毒治療無(wú)明顯效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)單純的腦膜炎而無(wú)腦實(shí)質(zhì)癥狀的病例，細(xì)菌學(xué)或病毒學(xué)檢查已經(jīng)確診的病例，影像學(xué)符合單純皰疹病毒腦炎或者播散性腦脊髓炎[2]。確診抗NMDAR腦炎標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)一項(xiàng)及多項(xiàng)臨床癥狀(精神行為異常或認(rèn)知障礙；語(yǔ)言功能障礙；癲癇；不自主運(yùn)動(dòng)；意識(shí)下降；自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣，且腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性[3]并排除其它可能疾病。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與試劑 腦脊液與血清抗NMDAR抗體檢測(cè)采用歐蒙實(shí)驗(yàn)診斷制品公司(德國(guó))的抗NMDAR抗體(IgG)檢測(cè)試劑盒(FA III M-3，F(xiàn)A II 2D-51)，腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)采用希森美康XN-1000血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液生化檢測(cè)儀器為奧林巴斯AU5800，其中腦脊液蛋白試劑為BioSystems，糖檢測(cè)采用己糖激酶法，試劑由寧波瑞源提供，氯離子檢測(cè)采用電極法，試劑及電極均為貝克曼原裝進(jìn)口，血清腫瘤標(biāo)志物采用雅培i2000SR及配套試劑檢測(cè)。

1.3 研究方法 采集不明原因腦炎患者腦脊液及血清標(biāo)本，檢測(cè)抗NMDAR抗體、腦脊液常規(guī)及生化、血清腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)，分析確診病例各指標(biāo)陽(yáng)性率，同時(shí)收集確診病例臨床資料(臨床表現(xiàn)、腦電圖、顱腦磁共振成像等)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn) 抗NMDAR抗體：具有熒光的陽(yáng)性細(xì)胞占比20%～50%，判讀為陽(yáng)性；無(wú)熒光反應(yīng)判讀為陰性；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目包含甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類(lèi)抗原(CA153，CA199，CA125)、神經(jīng)元烯醇化酶、鱗狀細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白19片斷、鐵蛋白及胃泌素釋放肽前體，另女性加做人絨毛膜促性腺激素，男性加做總前列腺特異性抗原。腦脊液常規(guī)及生化，腫瘤標(biāo)志物判讀陽(yáng)性或異常是指結(jié)果超出正常參考范圍，而腦脊液糖和氯離子異常是指結(jié)果低于正常參考范圍。

2.2 128例不明原因腦炎患者腦脊液及血清標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果 128例不明原因腦炎患者，腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性22例(17.2%)，腦脊液常規(guī)及生化分析陽(yáng)性42例(32.8%)，血清抗體陽(yáng)性20例(15.6%)，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性7例(5.5%)。

2.3 抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]目前臨床上對(duì)抗NMDAR腦炎尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究結(jié)合臨床診療意見(jiàn)并查閱相關(guān)資料，對(duì)抗NMDAR腦炎的診斷進(jìn)行表述。抗NMDAR腦炎的擬診標(biāo)準(zhǔn)：①亞急性起病，至少出現(xiàn)以下癥狀中的4項(xiàng)：(1)精神行為異常或認(rèn)知功能障礙；(2)語(yǔ)言功能障礙；(3)癲癇發(fā)作；(4)運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直(異常姿勢(shì))；(5)意識(shí)水平下降；(6)自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣不足。② 至少有以下1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常：(1)異常腦電圖(局灶性或彌漫性慢波或異常節(jié)律、癇樣放電或出現(xiàn)“δ刷”)；(2)腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆帶。③排除其他可能的病因。確診標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)畸胎瘤的患者僅需滿足6項(xiàng)癥狀中的3項(xiàng)即可診斷；腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性且出現(xiàn)1項(xiàng)或多項(xiàng)臨床癥狀，排除其他可能病因即可診斷。

2.4 抗NMDAR腦炎患者臨床資料及檢查結(jié)果 確診抗NMDAR腦炎患者22例(男性8例，女性14例，年齡35.4±13.2歲)，其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和臨床癥狀見(jiàn)表1?？筃MDAR腦炎患者M(jìn)RI及腦電圖結(jié)果見(jiàn)表2。22例抗NMDAR腦炎患者中，14例患者顱腦磁共振成像出現(xiàn)異常，主要為額顳葉T2加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列異常信號(hào)，受累部位多為腦葉，另外橋腦受累1例，基底節(jié)區(qū)/側(cè)腦室受累3例，小腦1例；腦電圖檢查，19例異常，3例未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

抗NMDAR腦炎是一種與抗NMDAR抗體相關(guān)的腦炎，是邊緣性腦炎的一種。該病早期既有復(fù)雜的精神行為癥狀，多以亞急性起病，女性多見(jiàn)，各年齡段均可發(fā)病。2010年國(guó)內(nèi)首次對(duì)抗NMDAR腦炎確診病例進(jìn)行報(bào)道，此后，臨床病例報(bào)道陸續(xù)增多，現(xiàn)已成為臨床上最常見(jiàn)的自身免疫腦炎。

NMDAR是一種由多種亞基組成的谷氨酸離子型受體[4]，主要功能是調(diào)節(jié)突觸傳遞及促發(fā)突觸重塑。細(xì)胞表面的NMDAR被抗體識(shí)別并結(jié)合后，NMDAR的數(shù)量和功能均會(huì)降低，從而出現(xiàn)精神行為異常的臨床表現(xiàn)。本研究中22例抗NMDAR腦炎患者，在疾病不同時(shí)期均出現(xiàn)精神癥狀，首發(fā)癥狀為精神行為異常和癲癇患者占比分別為45.5%和36.4%，全程出現(xiàn)精神行為異常和癲癇患者占比分別為72.7%和68.2%。 因此對(duì)于出現(xiàn)典型精神癥狀患者，應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)檢查，明確診斷。

有研究報(bào)道，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院63例抗NMDAR腦炎患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量增高的比例分別為49.2% 和30.2%[5]，本研究發(fā)現(xiàn)，不明原因腦炎中腦脊液常規(guī)及生化分析陽(yáng)性率為32.8%，確診患者中腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)陽(yáng)性率為54.5%，蛋白含量增高陽(yáng)性率36.4%。與上述研究結(jié)果基本一致，且本研究確診病例患者的基本資料如年齡、性別等與上述報(bào)道一致，說(shuō)明了該研究患者群體代表性較好。

表122例抗NMDAR腦炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)

項(xiàng)目抗NMDAR腦炎(n)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多12腦脊液蛋白濃度升高8腦脊液氯化物濃度降低6腦脊液糖濃度降低2血清抗NMDAR抗體20血清腫瘤標(biāo)志物2首發(fā)為精神行為異常10首發(fā)為癲癇8精神行為異常16語(yǔ)言功能障礙13性格改變11癲癇發(fā)作15運(yùn)動(dòng)障礙者15中樞性低通氣5認(rèn)知障礙13自主神經(jīng)功能障礙14

表2抗NMDAR腦炎患者M(jìn)RI及腦電圖結(jié)果

注：T2WI為T(mén)2加權(quán)像，F(xiàn)LAIR為液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列

抗NMDAR腦炎的確診較重要的指標(biāo)是抗NMDAR抗體檢查，本研究發(fā)現(xiàn)：確診病例腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性率為100%而血清陽(yáng)性率僅為90.9%，抗NMDAR抗體具有在鞘內(nèi)合成的特點(diǎn)，腦脊液抗體的陽(yáng)性率高于血清，因此腦脊液抗體陽(yáng)性更具有確診意義。盡管抗NMDAR腦炎與腫瘤有一定的相關(guān)性，但該研究發(fā)現(xiàn)確診患者中腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率僅為9.1%，且陽(yáng)性患者無(wú)腫瘤并發(fā)癥，因此血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)提示抗NMDAR腦炎作用不顯著。影像學(xué)檢查中，63.6%患者顱腦磁共振成像出現(xiàn)異常，受累部位多為腦葉；腦電圖檢測(cè)中，86.4%患者出現(xiàn)異常，且與臨床癥狀一致。因此進(jìn)行顱腦磁共振成像和監(jiān)測(cè)腦電圖，對(duì)疾病的確診有重要意義。

綜上所述，盡管抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且該病的診療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化流程，但該病在我國(guó)已不罕見(jiàn)，并呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。由于抗NMDAR腦炎的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，臨床表現(xiàn)與病毒性腦炎、急性播散性腦脊髓炎相似，極易造成臨床的誤診?？筃MDAR腦炎的典型臨床表現(xiàn)為精神行為異常和癲癇等，對(duì)于出現(xiàn)典型臨床癥狀患者應(yīng)盡早完善腦脊液抗NMDAR抗體、MRI，腦電圖等相關(guān)檢查，爭(zhēng)取做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。