薛飛肖，王海峰，李瓊閣，郭桂萍，張璐璐，關(guān) 月

(1.西安市第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710018；2.西安市第四醫(yī)院 a.藥劑科;b. 神經(jīng)內(nèi)科，西安 710004；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安710032)

神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative,ND)患者人數(shù)不斷增長(zhǎng)，能早期診治的患者比例不到30%，而ND的發(fā)病原因目前尚不明確[1- 2]。有研究指出心腦血管因素，如高血壓及腦梗死，可通過(guò)減少腦血流(CBF)，破壞血腦屏障影響ND的發(fā)生[3]。另有研究指出ApoE是各種心血管和ND發(fā)展的重要決定因素，載脂蛋白E(ApolipoproteinE,ApoE)表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性，其中ε3 /ε3表型在種群中分布最廣，為“野生型”[4-5]。然而不同種族、地區(qū)、心腦血管因素及ApoE基因發(fā)生頻率存在差異。為此，本研究ND與ApoE基因及多種心腦血管因素的相互影響，以期為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2017年8月～2019年7月某三甲醫(yī)院住院的阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)、血管性癡呆(vascular dementia,VD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)及其他癡呆(CD)(包括路易體癡呆、額顳葉癡呆、混合型癡呆)等ND患者。所有患者進(jìn)行CT/MRI檢查，專(zhuān)科檢查(記憶力、計(jì)算力及理解力等)，神經(jīng)心理學(xué)檢查[簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MOCA)，長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)，日常生活功能量表(ADL)]等方法[6]，所有患者必須進(jìn)行ApoE基因檢測(cè)。

排除非ND及未進(jìn)行ApoE基因檢測(cè)患者；其他患者，如繼發(fā)性帕金森綜合征患者、腫瘤、死亡、先天性癡呆或精神發(fā)育遲緩、一氧化碳中毒、酒精依賴(lài)及精神藥物濫用，重型精神病患者亦被排除。

1.2 數(shù)據(jù)資料的收集整理 數(shù)據(jù)包括性別、年齡、診斷、ApoE基因型、心腦血管因素(高血壓、糖尿病、冠心病及腦梗死)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]等。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本特征 見(jiàn)表1。最終納入232例患者，男性占66.81%(155/232)，年齡36～98歲。年齡、冠心病史、高血壓病史、糖尿病史、腦梗死與疾病進(jìn)行組間比較，結(jié)果差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；而性別、高血脂、是否焦慮抑郁組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1納入患者年齡及心腦血管因素與ND的關(guān)系(n=232)

2.2 ApoE基因型對(duì)ND發(fā)病的影響 見(jiàn)表2?；颊逜poE基因型以ε3/ε3基因型為主，6種基因型與疾病間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。亞型分析中，對(duì)各疾病組患者是否未攜帶ε4基因進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中AD患者頻率最高，且高于野生型(ε3/ε3)(47.62% vs 45.24%)；各組間患者是否攜帶ε2基因型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 ApoE基因型對(duì)血脂水平的影響 見(jiàn)表3，圖1。不同ApoE基因型之間TC水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而TG，HDL-C和LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。亞組分析中，攜帶ε4基因患者TC水平最高，而攜帶ε2基因TC水平最低，總趨勢(shì)為攜帶ε2基因<ε3/ε3<攜帶ε4基因，該趨勢(shì)在AD中更加明顯。

表2 ApoE基因型與ND病種的關(guān)系[n(%)]

表3 ApoE基因型與血脂的關(guān)系

圖1 ApoEε2，ε4基因型與患者血清TC水平比較

3 討論

ND為老年患者常見(jiàn)病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前ND的診治仍存在巨大挑戰(zhàn)。本研究通過(guò)對(duì)心腦血管因素，ApoE基因型與ND的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡、心腦血管因素(如高血壓史、腦梗死史)及ApoE ε4的攜帶可能是ND發(fā)生的主要因素，特別是對(duì)于AD患者?；颊吣挲g越高，越容易發(fā)生ND，其中AD患者年齡最高，為82.62±9.93歲，且50%的患者在85歲以上，但MCI，PD，CD患者主要在65歲以下，其中MCI為正常衰老與癡呆的過(guò)度階段[7-8]。

同時(shí)年齡對(duì)于ND的影響與心腦血管危險(xiǎn)存在交互作用，患有心血管疾病的老年人，年齡的增加會(huì)引發(fā)CBF的顯著降低，從而增加ND的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。所納入的ND患者中，AD，VD和MCI中高血壓及腦梗死比例占50%以上，高血壓對(duì)AD或癡呆的影響可能是由腦梗死介導(dǎo)的，腦梗死后癡呆可能是年齡、血管因素、腦梗復(fù)發(fā)共同作用的結(jié)果，該途徑為ApoE基因相獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[3, 8]。

ApoE在神經(jīng)組織中合成和分泌，并且在發(fā)育期間或損傷后涉及神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)和修復(fù)，ApoE表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)，ND患者的ApoE基因型主要為ε3/ε3型，AD患者中攜帶ε4基因比例高于野生型(ε3/ε3)(47.62% vs 45.24%)，且高于其它ND患者(P<0.05)，而攜帶ε2基因型的患者比例相當(dāng)(P>0.05)，ApoE ε4等位基因可能是AD或癡呆主要風(fēng)險(xiǎn)因素[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，患者的TC水平，攜帶ApoE ε4等位基因>ε3/ε3>攜帶ε2基因患者(圖1)，而該趨勢(shì)在AD患者中更加明顯，其中攜帶ε2基因可顯著降低TC水平，不能排除ApoE ε2等位基因可能對(duì)ND及AD的發(fā)生具有保護(hù)作用。

然而，本研究亦存在一定不足及局限性：①本研究為回顧性研究，研究設(shè)計(jì)存在一定不足；②患者選擇偏差，樣本量略少；③地理區(qū)域差異等不足之處等，這些限制使我們?cè)诘贸鼋Y(jié)論時(shí)要謹(jǐn)慎。綜上所述，ND的可能是年齡、ApoE基因、高血壓和腦梗死等多種因素共同作用的結(jié)果，攜帶ε4基因可能是患AD的主要原因，ε2基因的攜帶可降低患者血脂水平，對(duì)于ND的發(fā)病可能具有保護(hù)作用。