黃楚君 丁美祝 黃皓月

[摘要] 目的 探討高壓氧在糖尿病周圍神經(jīng)病變輔助治療中的臨床效果及安全性。 方法 檢索Cochrane、PubMed、EMBase、CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫，篩選從建庫至2019年4月報(bào)道的高壓氧輔助治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。經(jīng)2名研究者篩選文獻(xiàn)，提取資料與評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件對(duì)試驗(yàn)中有效率、神經(jīng)傳導(dǎo)速度分別進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 最終共納入16篇文獻(xiàn)，共包括1644例患者，其中試驗(yàn)組836例，對(duì)照組808例。meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效率[OR = 7.97，95%CI（3.95，16.11），P < 0.000 01]、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[MD正中神經(jīng) = 5.51，95%CI（3.78，7.25），P < 0.000 01;MD尺神經(jīng) = 4.49，95%CI（2.20，6.78），P = 0.0001;MD腓神經(jīng) = 5.67，95%CI（4.18，7.16），P < 0.000 01;MD脛神經(jīng) = 3.13，95%CI（1.22，5.05），P = 0.001]、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度[MD正中神經(jīng) = 3.25，95%CI（1.51，4.99），P = 0.0003;MD尺神經(jīng) = 7.57，95%CI（2.50，12.64），P = 0.003;MD腓神經(jīng) = 4.42，95%CI（3.70，5.14），P < 0.000 01;MD脛神經(jīng) = 2.46，95%CI（0.64，4.28），P = 0.008]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;試驗(yàn)組出現(xiàn)8例不良事件與副作用，包括輕微疼痛、耳痛、耳鳴、頭暈，但損傷較輕，對(duì)照組未出現(xiàn)。 結(jié)論 高壓氧輔助治療能提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療有效率，增快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，不良事件與副作用少且損傷較輕，是一種安全、有效的方法。

[關(guān)鍵詞] 高壓氧;糖尿病周圍神經(jīng)病變;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);Meta分析

[中圖分類號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（a）-0082-08

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of hyperbaric oxygen in the adjuvant treatment of diabetic peripheral neuropathy. Methods Cochrane， PubMed， EMBase， CNKI， Wanfang and VIP databases were searched to screen randomized controlled trials of hyperbaric oxygenation in the treatment of diabetic peripheral neuropathy reported from the establishment of the database to April 2019. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation by two researchers， the meta-analysis of effective rate and nerve conduction velocity was taken by RevMan 5.2 software. Results A total of 16 articles including 1644 patients were included， including 836 in the experimental group and 808 in the control group. The results of meta-analysis showed that the total effective rate [OR = 7.97， 95%CI （3.95， 16.11）， P < 0.000 01， motor nerve conduction velocity [MDmedian nerve = 5.51， 95%CI （3.78， 7.25）， P < 0.000 01; MDulnar nerve = 4.49， 95%CI （2.20， 6.78）， P = 0.0001; MD peroneal nerve = 5.67， 95%CI （4.18， 7.16）， P < 0.000 01; MDtibial nerve = 3.13， 95%CI（1.22， 5.05）， P = 0.001]; sensory nerve conduction velocity [MDmedian nerve = 3.25， 95%CI （1.51， 4.99）， P = 0.0003; MDulnar nerve = 7.57， 95%CI （2.50， 12.64）， P = 0.003; MDperoneal nerve = 4.42， 95%CI （3.70， 5.14）， P < 0.000 01; MDtibial nerve = 2.46， 95%CI（0.64， 4.28）， P = 0.008] between the experimenttal group and control group， the differences were statistically significant. There were 8 adverse events and side effects in the experimental group， including mild pain， earache， tinnitus， and dizziness， but the injuries were minor， and none in the control group. Conclusion Hyperbaric oxygen-assisted therapy is a safe and effective method ， which can improve the therapeutic efficiency of diabetic peripheral neuropathy patients， increase the nerve conduction velocity， reduce adverse events and side effects， and reduce injury.

[Key words] Hyperbaric oxygen; Diabetic peripheral neuropathy; Randomized controlled trial; Meta analysis

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，其中我國DPN發(fā)病率為34.86%[1]，1型糖尿病和2型糖尿病中發(fā)病率分別為21.92%和35.34%。疾病病癥出現(xiàn)較早，以感覺功能障礙為主要表現(xiàn)，并伴有不同程度的麻木、觸電等感覺，對(duì)DPN患者生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，增加患者及家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加重患者對(duì)截肢的焦慮[2]。目前，DPN的發(fā)病機(jī)制不明確，有可能是糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上多種因素的結(jié)果。臨床上目前仍沒有針對(duì)性的治療方法，主要通過糖尿病整體治療，配合血管活性藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、抗氧化藥物[3]等，配合針灸[4]、中藥足浴[5]、高壓氧[6]等方法。近年來，高壓氧在DPN患者治療中越來越廣泛，但較多的是一些小樣本量的臨床試驗(yàn)。因此，本研究擬通過系統(tǒng)分析，評(píng)價(jià)高壓氧輔助治療DPN的臨床效果及安全性，提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane、PubMed、EMBase、CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫。檢索關(guān)鍵詞：“Hyperbaric oxygen/HBO，Diabetic peripheral neuropathy/DPN”“高壓氧，糖尿病周圍神經(jīng)病變”。檢索自建庫起至2019年4月，同時(shí)通過手工檢索和文獻(xiàn)追溯法收集更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象。符合DPN診斷患者。②干預(yù)措施。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），試驗(yàn)組為高壓氧輔助治療，即在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加高壓氧;對(duì)照組為常規(guī)治療（血壓、血糖和血脂對(duì)癥治療，控制血糖水平），或常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上維生素B族藥物，或甲鈷胺，營養(yǎng)周圍神經(jīng)組織，用藥劑量和療程不限。③主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV），次要結(jié)局指標(biāo)為不良事件與副作用，至少包括其中1項(xiàng)。其中，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT試驗(yàn)，如個(gè)案報(bào)道、病例對(duì)照研究、回顧性研究、隊(duì)列研究、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;②結(jié)局指標(biāo)不明確;③無法獲得全文或完整數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)請(qǐng)第3名研究者定奪。主要采用Cochrane 5.0系統(tǒng)中的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，對(duì)隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 資料提取

文獻(xiàn)基本內(nèi)容數(shù)據(jù)的提取，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)時(shí)間、實(shí)施措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量采用OR值及其95%CI進(jìn)行描述。采用I2評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性，若P > 0.1，I2 < 50%認(rèn)為研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型分析;相反，則需要分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖法來檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，若P > 0.05，倒漏斗圖分布均勻?qū)ΨQ，則說明無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與質(zhì)量評(píng)價(jià)

首次檢索文獻(xiàn)484篇，其中中文346篇，英文138篇。刪掉重復(fù)文獻(xiàn)176篇;閱讀文題與摘要，初步排除260篇文獻(xiàn)：不相關(guān)、綜述、個(gè)案、征稿、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、評(píng)論、標(biāo)準(zhǔn)等;進(jìn)一步閱讀全文，排除32篇實(shí)施措施、研究對(duì)象、結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、無法獲得全文的文獻(xiàn)，最后納入文獻(xiàn)16篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

①有14項(xiàng)[7-10，12-21]研究分別采用了隨機(jī)化方法，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);1項(xiàng)[11]未提及，評(píng)估為不清楚;1項(xiàng)[22]研究隨機(jī)化方法不當(dāng)，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。②納入研究均未闡述分配方案隱藏，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。③納入研究均未實(shí)施盲法，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。④僅1項(xiàng)[8]研究對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);其他未闡述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。⑤僅1項(xiàng)研究有2例數(shù)據(jù)缺失[18]，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn);其余無缺失，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。⑥納入研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。⑦納入研究均未發(fā)現(xiàn)其他偏倚影響，其他未闡述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。見圖2（封四）、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

共納入13個(gè)研究[7，9，11-13，15-22]，共1584例，其中試驗(yàn)組806例，對(duì)照組778例。本研究分3個(gè)亞組分析，同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示高壓氧+B族維生素vs.常規(guī)治療+B族維生素、高壓氧+甲鈷胺vs.常規(guī)治療+甲鈷胺這兩個(gè)研究間異質(zhì)性高（P = 0.01，I2=72%;P = 0.0 002，I2 = 78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;高壓氧輔助vs.常規(guī)治療這個(gè)研究間異質(zhì)性低（P = 0.44，I2 = 0%），因在亞組中綜合分析，同時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：高壓氧聯(lián)合B族維生素的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療聯(lián)合B族維生素[OR = 5.06，95%CI（1.59，16.14），P = 0.006];高壓氧聯(lián)合甲鈷胺的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療聯(lián)合甲鈷胺[OR = 10.15，95%CI（3.09，33.33），P = 0.0001];使用高壓氧輔助的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療[OR = 12.55，95%CI（4.62，34.10），P < 0.000 01]。見圖4。

2.3.2 NCV

2.3.2.1 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）對(duì)結(jié)局指標(biāo)涉及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)的MNCV研究進(jìn)行meta分析，其中正中神經(jīng)MNCV納入12個(gè)研究[7-8，10-15，17-19，21]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P < 0.000 01，I2 = 96%，研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組正中神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 5.51，95%CI（3.78，7.25），P < 0.000 01]，見圖5;尺神經(jīng)MNCV納入5個(gè)研究[8-9，13，17，19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P < 0.000 01，I2 = 88%，研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組尺神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 4.49，95%CI（2.20，6.78），P = 0.0001]，見圖6;腓神經(jīng)MNCV納入12個(gè)研究[7，9-15，17-19，21]，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P < 0.000 01，I2 = 97%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組腓神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 5.67，95%CI（4.18，7.16），P < 0.000 01]，見圖7;脛神經(jīng)MNCV納入2個(gè)研究[8-9]，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P = 0.23，I2=31%），研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行，結(jié)果顯示試驗(yàn)組脛神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 3.13，95%CI（1.22，5.05），P = 0.001]，見圖8。

2.3.2.2? 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）? 對(duì)結(jié)局指標(biāo)涉及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)的SNCV的研究進(jìn)行meta分析，其中正中神經(jīng)SNCV納入10個(gè)研究[7-8，10-15，18，21]，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P < 0.000 01，I2 = 96%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組正中神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 3.25，95%CI（1.51，4.99），P = 0.0003]，見圖9;尺神經(jīng)SNCV納入5個(gè)研究[8-9，13，17，19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P < 0.000 01，I2 = 98%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組尺神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 7.57，95%CI（2.50，12.64），P = 0.003]，見圖10;腓神經(jīng)SNCV納入12個(gè)研究[7，9-15，17-19，21]，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P < 0.000 01，I2 = 81%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組腓神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 4.42，95%CI（3.70，5.14），P < 0.000 01]，見圖11;脛神經(jīng)SNCV納入2個(gè)研究[8-9]，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P = 0.19，I2 = 43%），無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組脛神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對(duì)照組[MD = 2.46，95%CI（0.64，4.28），P = 0.008]，見圖12。

2.3.3 不良反應(yīng)情況

2個(gè)研究[8，20]報(bào)道了不良事件與副作用發(fā)生情況，報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)輕微疼痛、耳痛、耳鳴、頭暈等不良反應(yīng)。

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析

以總有效率、正中神經(jīng)MNCV為結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，見圖13～14。兩漏斗圖顯示，兩側(cè)研究不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，這與陽性結(jié)果的研究更容易發(fā)表，有低質(zhì)量的小樣本的研究有關(guān)，且所有納入研究均為中文，可能存在一定的語言發(fā)表偏倚等。敏感性分析，采用逐一剔除單項(xiàng)研究方法，對(duì)剩下的研究重新進(jìn)行meta分析，結(jié)果中的結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析量均未發(fā)生明顯變化，提示本研究結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

3 討論

3.1 高壓氧輔助治療可改善糖尿病DPN患者神經(jīng)癥狀，增快神經(jīng)傳導(dǎo)速度

NCV是DPN電生理檢查公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[23]，主要檢測(cè)包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)等髓鞘大神經(jīng)纖維的SNCV和MNCV兩個(gè)方面的改變[24]。從meta分析結(jié)果中可以看出，在療效標(biāo)準(zhǔn)基本一致的情況下，高壓氧輔助治療可增快DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，包括MNCV和SNCV，改善患者臨床神經(jīng)癥狀，如麻木、疼痛。高壓氧的主要作用提高血氧濃度，即使溶解在血漿中的氧氣量快速增加到足以組織利用的水平，而減少組織需要提取由血紅蛋白攜帶的氧氣[25]，改善各臟器組織氧的供應(yīng)。另外，研究機(jī)制顯示，高壓氧能夠激活組織細(xì)胞中保護(hù)因子和促生長因子的表達(dá)，增強(qiáng)合成分子伴侶蛋白，從而改善血管功能[26]，減輕周圍血管的損傷;同時(shí)高壓氧還可以通過誘導(dǎo)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，增加微血管中皮源性NO物質(zhì)的合成，舒張微血管，改善血液微循環(huán)[27]，一定程度減輕周圍神經(jīng)的損害，起到保護(hù)作用。

3.2 高壓氧輔助治療DPN安全性分析

高壓氧治療有可能出現(xiàn)氧中毒、肺氣壓傷、鼻竇炎、中耳炎等不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)幽閉恐懼癥等[28]。研究結(jié)果顯示，納入的研究中僅有2項(xiàng)研究[8，20]描述了高壓氧治療相關(guān)的不良反應(yīng)與副作用，共涉及8例，包括輕微疼痛、耳痛、耳鳴、頭暈，但損傷較輕。其中有5項(xiàng)研究[7，10，14，19，22]未見任何不良反應(yīng)，9項(xiàng)研究[6，9，11-13，15-18，21]未提及有無不良反應(yīng)情況的發(fā)生，提示高壓氧是一種較為安全的治療DPN的方法。

3.3 局限性

本研究檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的16個(gè)研究中，全部為中文文獻(xiàn)，部分英文文獻(xiàn)僅為會(huì)議論文，無法聯(lián)系作者獲得全文;納入的文獻(xiàn)大部分質(zhì)量較低，僅有2篇研究基本遵循隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的原則，大部分研究未能真正做到隨機(jī)分組、盲法等，這可能導(dǎo)致最終結(jié)果存在一定的偏倚。干預(yù)措施方面，除有效率外，未對(duì)其他結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，且納入研究的療程、高壓氧的使用存在較大差異，也可能會(huì)造成偏倚。因此，本研究得出的結(jié)論需結(jié)合臨床實(shí)際客觀看待。

3.4 展望

綜上所述，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法證明，高壓氧輔助治療DPN可提高其總有效率，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，有一定的臨床療效，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能存在局限性，因此，有待進(jìn)一步更多的高質(zhì)量、大樣本、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCT，為臨床高壓氧治療的應(yīng)用提供更科學(xué)的證據(jù)。

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（收稿日期：2019-07-19? 本文編輯：封? ?華）