沈凌筠，朱惠瓊

（昆明市第三人民醫(yī)院結(jié)核三科，云南昆明 650041）

偽膜性腸炎（pseudomembranous colitis，PMC）是一種主要發(fā)生于結(jié)腸和小腸的急性纖維素滲出性炎性反應(yīng)，是臨床上較為常見的疾病，多系抗生素應(yīng)用后導(dǎo)致正常菌群失調(diào)，由難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，產(chǎn)生外毒素引起。本病常發(fā)生于腹部手術(shù)和應(yīng)用廣譜抗生素的患者，尤以老年人和免疫低下者多見[1-2]。近年來，由于耐藥肺結(jié)核病例增多，抗癆方案中使用抗生素的比例及種類增加，耐藥肺結(jié)核并發(fā)PMC 病例隨之增多。為總結(jié)耐藥肺結(jié)核并發(fā)PMC 患者的臨床規(guī)律，為疾病的診治提供更多循證依據(jù)，現(xiàn)就昆明市第三人民醫(yī)院近4 a 收治的耐多藥肺結(jié)核并發(fā)PMC 病例的臨床特征分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014 年1 月至2018 年1 月間昆明市第三人民醫(yī)院確診的并發(fā)PMC 耐多藥肺結(jié)核住院患者87例，其中男性47 例（54.02%），女性40 例（45.98%）；年齡18～79 歲，平均（41.57±9.03）歲。病例資料不完整、＜18 歲者排除。

1.2 耐多藥肺結(jié)核并發(fā)PMC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

（1）細(xì)菌學(xué)檢查證實(shí)為至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥的肺結(jié)核患者；（2）抗癆治療過程中出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀，部分患者可排出斑塊狀偽膜，也可伴有腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀。纖維結(jié)腸鏡下可見黏膜發(fā)紅、水腫，表面覆蓋不同形狀偽膜；（3）除外潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸Crohn 病等腸炎性疾病。

1.3 研究方法

采用統(tǒng)一的信息采集表回顧收集患者的一般人口學(xué)資料和臨床資料，臨床資料包括：耐藥信息、臨床表現(xiàn)、腹瀉前抗生素應(yīng)用、輔助檢查、治療及預(yù)后等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）描述，非正態(tài)分布計(jì)量資料計(jì)算中位數(shù)。等級(jí)資料和偏態(tài)分布資料的差異比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

87 例患者中，初治耐多藥18 例（20.69%），復(fù)治耐多藥69 例（79.31%）。涂陰培陽耐多藥肺結(jié)核19 例（21.84%），涂陽培陽耐多藥肺結(jié)核68例（78.16%）。其中耐HR19 例（21.84%），耐HRE18 例（20.69%），耐HRS15 例（17.24%），耐HRP13 例（14.94%），廣泛耐藥22 例（25.29%）。

2.2 臨床表現(xiàn)

全部患者均有腹痛癥狀，為鈍痛、脹痛或陣發(fā)性絞痛，全腹痛45 例（51.72%），下腹痛38 例（43.68%），臍周痛26 例（29.89%）。全部患者均有腹瀉，每日5～25 余次不等，其中水樣便者46例（52.87%），黏液膿血便者18 例（20.69%），糞便中帶有片狀和（或）條索狀偽物者23 例（26.44%）。伴腹脹和（或）惡心、嘔吐58 例（66.67%）。發(fā)熱46 例（52.87%），其中高熱19 例（21.84%）。12 例病程較長的患者伴有下肢凹陷性水腫、腹水和電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥。全部患者均伴乏力不適。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）血常規(guī)：血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高78例（89.66%）；（2）大便常規(guī)：初期多正常，后期可見潛血陽性（14 例，16.09%），可見膿細(xì)胞、白細(xì)胞（26 例，29.89%）；（3）大便細(xì)菌及真菌培養(yǎng)全部為陰性，糞便難辨梭狀桿菌毒素A 檢測(cè)陽性26 例（29.89%）；（4）其他：低蛋白血癥者32 例（36.78%），水電解質(zhì)紊亂者16 例（18.39%）。

2.4 內(nèi)鏡表現(xiàn)

結(jié)腸鏡檢查，20 例病變腸段黏膜呈輕度表現(xiàn)：以充血、水腫為主，充血斑上有點(diǎn)狀偽膜；39 例呈中度表現(xiàn)：見散在分布、大小不等圓形或卵圓形微隆起性病灶，表面覆以黃白苔樣偽膜，不易剔除，周邊紅暈，病灶間黏膜正常或充血；28 例呈重度表現(xiàn)：黏膜充血、水腫，可見密集分布地圖樣或斑片狀偽膜，偽膜甚至可融合成片形成管型覆蓋整個(gè)黏膜，偽膜厚，剔除偽膜后，可見其下方腸黏膜充血[4]。病變累及乙狀結(jié)腸8 例（9.20%），降結(jié)腸5 例（5.75%），橫結(jié)腸以上2 例（2.30%），直腸、乙狀結(jié)腸均受累72 例（82.76%），與文獻(xiàn)報(bào)道直腸、乙狀結(jié)腸病變高達(dá)80%～100%相符[5]。

2.5 治療與預(yù)后

87 例患者除3 例因病情需要繼續(xù)使用原抗癆方案外，其余均停用原抗癆方案，并給予口服甲硝唑0.4 g/次，3 次/d，或萬古霉素0.5 g/次，1 次/6 h。病情嚴(yán)重者口服萬古霉素加靜滴甲硝唑0.5 g/次，2 次/d。同時(shí)給予乳酸桿菌、雙歧桿菌類藥物調(diào)整菌群失調(diào)，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，止瀉對(duì)癥治療，療程2 周。治療72 h 后，19 例腹瀉停止，癥狀消失（顯效），63 例大便次數(shù)及性狀明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀改善（有效），2 例大便次數(shù)及性狀，全身癥狀均無改善（無效），3 例因原發(fā)病加重同時(shí)并發(fā)腸結(jié)核，消化道癥狀較重，嚴(yán)重營養(yǎng)不良，水鹽電解質(zhì)紊亂死亡，死亡率3.45%。

2.6 初治和復(fù)治患者腹瀉前抗生素使用時(shí)間、內(nèi)鏡下病變嚴(yán)重程度比較

初治耐藥患者腹瀉前抗生素使用時(shí)間明顯長于復(fù)治耐藥患者（P=0.002），且內(nèi)鏡下病變嚴(yán)重程度輕于復(fù)治耐藥患者（P=0.045），見表1。

表1 初治和復(fù)治患者腹瀉前抗生素使用時(shí)間、內(nèi)鏡下病變嚴(yán)重程度比較Tab.1 Comparisons of antibiotic usage time and endoscopic lesion severity between the first-treated and retreated patients before and after the diarrhea treatment

3 討論

在結(jié)核病化學(xué)治療過程中，由于不足夠或不恰當(dāng)?shù)乃幬锸褂?，耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病例不斷增加，漸已成為結(jié)核病控制工作的難點(diǎn)問題。耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)是指對(duì)含異煙肼（H）和利福平（R）在內(nèi)的兩種以上抗結(jié)核藥物耐藥的肺結(jié)核，其治療難度大、周期長[6]。臨床對(duì)耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）的治療遵循個(gè)體化治療原則，結(jié)合用藥史和藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇抗結(jié)核藥物，通常采用4 種以上敏感藥物聯(lián)合治療，且用藥療程較長，用藥一般不少于18 個(gè)月[7-8]。由于大多數(shù)MDR-TB 的治療用藥都具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[9]，如耳毒性、腎毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)衰弱等，加上較高的醫(yī)療費(fèi)用[10]，給患者及家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織2018 年全球結(jié)核病報(bào)告：2017 年，全世界有55.8 萬人罹患對(duì)利福平耐藥結(jié)核病，其中82%為耐多藥結(jié)核病。我國的耐多藥/對(duì)利福平耐藥結(jié)核病病例數(shù)居世界第二，占全球總數(shù)的13%。耐藥結(jié)核病患者極易并發(fā)PMC，對(duì)臨床和結(jié)核防控工作者提出了更高要求。

偽膜性腸炎與長期接受廣譜抗生素治療有關(guān)，大多數(shù)發(fā)生在抗生素使用后4～10 d，也可早到數(shù)小時(shí)或遲到停藥后3～4 周，本組患者應(yīng)用抗生素后出現(xiàn)PMC 的中位時(shí)間為12 d。正常狀態(tài)下，機(jī)體腸道內(nèi)存在既定數(shù)量和種類的細(xì)菌，這些細(xì)菌互相制約生存，處于一種平衡狀態(tài)，具有相對(duì)的穩(wěn)定性[8]。腸道中的難辨梭狀芽孢桿菌屬條件致病菌，當(dāng)長期使用廣譜、多種抗生素后，腸道菌群中的敏感細(xì)菌受到抑制或被殺滅，腸道內(nèi)菌群失去平衡，耐藥的難辨梭狀芽孢桿菌因失去了其他細(xì)菌的拮抗和制約而大量繁殖，迅速繁殖的難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生大量的外毒素，引起黏膜壞死、滲出性炎癥伴假膜形成[9]。除條件致病菌的大量繁殖外，PMC 的發(fā)生還與患者自身免疫功能低下有關(guān)，患者自身的免疫狀態(tài)和致病菌繁殖的速度共同影響著PMC 的發(fā)生發(fā)展，復(fù)治的耐多藥結(jié)核患者多伴有病情不穩(wěn)定或惡化、不規(guī)范化療等特點(diǎn)，病情相對(duì)于初治者嚴(yán)重，且免疫功能低下，故而發(fā)生PMC 的時(shí)間早于初治者，且PMC 較初治者更為嚴(yán)重。蘇雪梅等研究指出[10]，偽膜性腸炎的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中與抗生素使用時(shí)間≥10 d、使用抗生素種類≥2 種、年紀(jì)≥60 歲等關(guān)系最為密切。從耐多藥肺結(jié)核治療方案看，耐多藥結(jié)核的治療需根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合用藥，本組患者因抗癆需要服用2 種以上抗生素，且有的為廣譜抗生素，為盡量發(fā)揮抗癆藥物的治療效果，又最大限度減少偽膜性腸炎的發(fā)生，臨床醫(yī)生需謹(jǐn)慎聯(lián)合應(yīng)用抗生素，合理安排療程，并注意藥物使用過程的監(jiān)測(cè)和評(píng)估[11-12]。

耐多藥肺結(jié)核并發(fā)PMC 的早期診斷、及時(shí)治療較為重要，對(duì)于耐多藥肺結(jié)核抗生素聯(lián)合治療的患者，治療過程一旦出現(xiàn)腹瀉，并伴有腹痛、發(fā)熱等癥狀，臨床應(yīng)高度懷疑PMC 的可能，應(yīng)立即停用原有抗生素，及早行結(jié)腸鏡檢查，確診前可經(jīng)驗(yàn)性口服甲硝唑或萬古霉素。近年來，益生菌的應(yīng)用日益受到重視，McFarland 等[16]對(duì)益生菌在PMC 的預(yù)防和治療中應(yīng)用的Meta 分析表明，益生菌可顯著降低PMC 的發(fā)生率且是PMC 的有效治療手段。臨床上以乳酸菌、雙歧桿菌等應(yīng)用較為廣泛[17]。由于復(fù)治耐藥患者PMC 較初治者更為嚴(yán)重，復(fù)治耐藥患者的PMC 預(yù)防和及時(shí)干預(yù)更應(yīng)引起臨床重視。