張繼偉 吳宏赟

[摘要] 偏頭痛是常見的原發(fā)性頭痛，表現(xiàn)為中重度、搏動性頭痛，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給社會醫(yī)療帶來沉重經(jīng)濟負擔。靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）是基于血氧水平依賴機制的功能磁共振成像技術(shù)，可以無創(chuàng)地反映活體腦功能，尤其適用于中醫(yī)客觀化研究。本文梳理了近年rs-fMRI在中醫(yī)偏頭痛病機、證候、治療中的研究，為rs-fMRI作為客觀化生物標志物應用于中醫(yī)偏頭痛病機探索、證候診斷與鑒別診斷、療效機制等研究提供相應的研究基礎。

[關(guān)鍵詞] 偏頭痛;靜息態(tài);功能磁共振;血氧水平依賴;局部一致性

[中圖分類號] R747.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（b）-0027-04

Advances in the application of rs-fMRI in the study of migraine in traditional Chinese medicine

ZHANG Jiwei1? ?WU Hongyun2

1.College of Acupuncture and Massage， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250014， China; 2.the 3th Encephalopathy Department， the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250014， China

[Abstract] Migraine is a common primary headache， characterized by moderate and severe throbbing headache， which seriously affects patients′ quality of life and brings heavy economic burden to social medical system. Resting-state functional magnetic resonance （rs-fMRI） is a fMRI technology based on the blood-oxygen level dependent mechanism， which can reflect the living brain function without any trauma， especially suitable for the objective study of traditional Chinese medicine. This paper reviewes the research on rs-fMRI in pathogenesis， syndrome and treatment of traditional Chinese medicine migraine in recent years， and build up a theoritic basis for the application of rs-fMRI as an objective biomarker in the exploration of pathogenesis of migraine， in order to explore the syndrome diagnosis， differential diagnosis， therapeutic mechanism and other studies in traditional Chinese medicine.

[Key words] Migraine; Resting-state; Functional magnetic resonance imaging; Blood-oxygen level dependent; Regional homogeneity

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，以偏側(cè)顳部中重度搏動性頭痛為主，常常伴有惡心和/或嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。偏頭痛發(fā)病率高，給患者和社會造成很大的經(jīng)濟負擔，在致殘性疾病中排在第七位[1]，其中最常見并且研究最多的類型是無先兆偏頭痛（migraine without aura，MO）。大腦功能障礙與偏頭痛發(fā)病機制的關(guān)系尚不清楚，缺少大樣本的縱向隊列研究對其進行闡述[2]。

靜息態(tài)功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以無創(chuàng)地在活體觀察腦功能情況，尤其適合觀察偏頭痛患者腦功能障礙情況[3]，中醫(yī)治療偏頭痛的作用機制也在研究之中。rs-fMRI是基于血氧水平依賴（blood-oxygen level dependent，BOLD）的變化來間接反映神經(jīng)元活動。由于rs-fMRI操作方便、準確性高、可重復性好，近年來發(fā)展較快，產(chǎn)生了多種數(shù)據(jù)處理方法，常用的方法包括低頻振幅、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、獨立成分分析（independent component analysis，ICA）、小世界網(wǎng)絡分析、時間聚類分析等[4-9]。不同數(shù)據(jù)處理方法各有特色，根據(jù)研究目的和數(shù)據(jù)特點選擇。本文就rs-fMRI在中醫(yī)偏頭痛研究中的應用現(xiàn)況作一綜述。

1 基于rs-fMRI對偏頭痛病機新認識

偏頭痛病機一般從外感、內(nèi)傷兩個方面認識，基于rs-fMRI顯示偏頭痛患者腦功能改變可以探索一些隱藏病機。王玭等[10]基于腦fMRI研究提出了對偏頭痛病機的新認識，脾胃虛弱、肝脾胃失調(diào)是偏頭痛核心病機，治療偏頭痛從整體觀念和臟腑辨證出發(fā)，提出解郁和中、調(diào)暢肝脾胃氣機辨治偏頭痛，臨床中運用自擬解郁和中湯（白術(shù)、茯苓、陳皮、法半夏、延胡索、鴨腳艾、烏藥、桂枝、白芍、石菖蒲、甘草），臟腑同調(diào)兼顧配合心理疏導、精神安慰等心身并治之法，臨床獲效滿意。由于腦功能的整體性和復雜性，同一腦區(qū)可以參與不同病理生理機制。因此，在中醫(yī)理論指導下采用rs-fMRI探索偏頭痛病機才具有臨床實踐價值。

2 rs-fMRI在偏頭痛證候研究中的應用

2.1 單一證候腦功能特點

中醫(yī)證候客觀化研究是目前的難點和熱點，應當從中醫(yī)整體性出發(fā)，多學科交叉共同參與[11]。風火候是臨床最常見的偏頭痛證候，疼痛程度重，rs-fMRI掃描后采用ReHo和FC分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)功能異常，并且這些腦區(qū)又分別與多個腦區(qū)間FC增強或減弱[12]。說明偏頭痛風火候患者存在腦功能異常，該異常能否作為風火候的客觀化診斷依據(jù)仍需要更深入探索，但是中醫(yī)證候?qū)W研究與rs-fMRI影像技術(shù)相結(jié)合為證候客觀化提供了一個很好的實例。

2.2 不同證型間腦功能差異

單一證候存在腦功能異常，不同證候之間是否存在差異？針對偏頭痛不同證候腦功能的研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，各證候間存在腦區(qū)激活或抑制的區(qū)別。提示不同證候之間存在腦功能差異，這種差異可認為是中醫(yī)證候診斷和鑒別診斷依據(jù)的補充，有助于提升辨證準確性和客觀性，為增強臨床論治偏頭痛療效提供助力。

但是，中醫(yī)證候的復雜性延遲了此類研究結(jié)果的臨床實際應用。證候兼夾、證候演化使得腦功能改變與臨床表現(xiàn)難以一一對應。基于證素進行rs-fMRI研究可能是下一步研究重點。

3 rs-fMRI在偏頭痛針刺研究中的應用

針刺治療偏頭痛效果顯著。rs-fMRI可以提供受試者的自身前后對照、不同時間組間的橫向比較資料，因此在針灸治療偏頭痛中樞機制的研究中應用rs-fMRI可以獲得更加豐富的試驗資料[15]，應用越來越廣泛。

3.1 針刺偏頭痛療效中樞機制研究

經(jīng)絡“內(nèi)屬于腑臟，外絡于肢節(jié)”[16]，將人體連成一個有機整體。針刺治療偏頭痛，發(fā)揮“凡刺之道，氣調(diào)而止”[16]的治療作用，必然存在腦功能改變，即針刺療效的中樞機制。

既往針刺鎮(zhèn)痛機制多來源于動物實驗或人體的電生理、遞質(zhì)水平改變，rs-fMRI無創(chuàng)地反映腦功能的優(yōu)勢使得在活體、多次進行針刺鎮(zhèn)痛中樞機制研究成為現(xiàn)實。偏頭痛疼痛部位多位于顳側(cè)，為少陽經(jīng)脈分布區(qū)域，故針刺治療多取穴少陽經(jīng)。取穴少陽經(jīng)起效的中樞機制關(guān)鍵區(qū)域為疼痛矩陣[17]，對腦島區(qū)功能具有動態(tài)調(diào)節(jié)作用，并且腦島區(qū)ReHo改變值與臨床頭痛強度的改善值呈明顯的負相關(guān)，將針刺少陽經(jīng)穴治療偏頭痛的中樞機制精確定位于腦島[18]。而臨床癥狀與腦功能相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，部分額顳葉腦區(qū)與針刺前發(fā)作持續(xù)時間呈正相關(guān)，在治療后則與頭痛發(fā)作持續(xù)時間顯著相關(guān)[19]，說明不僅僅是頭痛強度影響腦功能，頭痛持續(xù)時間等疼痛特點也會影響針刺治療偏頭痛的中樞機制。

默認網(wǎng)絡在針灸鎮(zhèn)痛的中樞效應機制研究方面具有重要意義。張勇[20]發(fā)現(xiàn)MO患者存在默認網(wǎng)絡相關(guān)腦區(qū)FC顯著減低，經(jīng)過4周針刺治療后，雙側(cè)扣帶回、楔前葉、頂下小葉、內(nèi)側(cè)額葉、顳葉等腦區(qū)的FC較治療前顯著升高，與健康受試者比較仍有減低，但減低的程度明顯變小。由于默認網(wǎng)絡是人腦在未執(zhí)行任務時的活躍區(qū)域，該研究提示針刺可以提高MO患者全腦網(wǎng)絡連接功能，為針刺改善偏頭痛患者生活質(zhì)量提供依據(jù)。

3.2 針刺特定穴位的腦功能研究

偏頭痛多從少陽經(jīng)論治，針灸治療偏頭痛的文獻統(tǒng)計顯示足少陽膽經(jīng)穴位選用頻率最高[21]。足臨泣穴屬于足少陽膽經(jīng)“輸穴”，又為“八脈交會穴”，是治療偏頭痛的常用穴位。MO患者較健康對照者默認網(wǎng)絡相關(guān)部分腦區(qū)的FC減低，經(jīng)過針刺足臨泣后，針刺即刻效應表現(xiàn)為多個腦區(qū)的FC增強，沒有出現(xiàn)FC減低的腦區(qū)[22];進一步研究[23]發(fā)現(xiàn)MO患者右側(cè)額頂網(wǎng)絡到默認模式網(wǎng)絡的因果效應連接顯著增強;與健康受試者比較，右側(cè)額頂網(wǎng)絡到默認模式網(wǎng)絡的因果效應連接顯著增強。說明長期疼痛刺激使腦功能網(wǎng)絡發(fā)生特征性改變，針刺即刻效應表現(xiàn)為正向調(diào)節(jié)，存在“調(diào)其偏性”的作用。

3.3 針刺不同穴位的腦功能改變

董習林[24]對比針刺雙側(cè)風池、外關(guān)、陽陵泉、丘墟與針刺雙側(cè)耳和髎、大陵、光明、太白治療偏頭痛療效，兩組均能改善偏頭痛患者的頭痛次數(shù)、頭痛平均持續(xù)時間、頭痛強度、伴隨癥狀等臨床癥狀，但前者對平均持續(xù)時間的改善優(yōu)于后者，這可能與前者治療特異引起的腦干、丘腦的Reho增高有關(guān)。結(jié)合患者臨床癥狀改變，考慮療效差異與偏頭痛患者與內(nèi)、外側(cè)痛覺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

經(jīng)穴和非經(jīng)穴是否存在功能差異是目前研究的重點。小樣本研究[25]顯示針刺經(jīng)穴（雙側(cè)風池、角孫、外關(guān)、丘墟）與非穴位點都有預防性治療偏頭痛作用，但未能證實針刺經(jīng)穴與非穴存在效應差異，但針刺經(jīng)穴引起更多與疼痛相關(guān)腦區(qū)的聯(lián)系以及FC增強，說明了經(jīng)穴對于中樞機制的調(diào)節(jié)作用有優(yōu)于非穴的趨勢，經(jīng)穴有一定的特異性。

3.4 針刺的即刻效應與累積效應

針刺具有鎮(zhèn)痛即刻作用[26]，并且具有良好的后遺效應和累積效應[27]，重復針刺治療累積效應明顯。吳福梅[28]針刺偏頭痛患者右側(cè)少陽經(jīng)穴丘墟，結(jié)果顯示即刻效應和累積效應可實現(xiàn)共同調(diào)節(jié)偏頭痛患者的內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)腦功能活動的局部一致性。針刺即刻即有痛覺外側(cè)傳導系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)傳導系統(tǒng)功能改變，累積效應具有鞏固即刻療效的作用[29]，促使療效穩(wěn)定，預防MO發(fā)作，取得較好的長期效果。

4 rs-fMRI與臨床療效相關(guān)性研究

汪杏[30]針刺風池（雙）、率谷（雙）、三陰交（雙）、內(nèi)關(guān)（雙）、太沖（雙）治療月經(jīng)性偏頭痛，治療前后進行rs-fMRI掃描。以楔前葉為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)相應FC改變。這些FC與視覺模擬評分（VAS）相關(guān)性分析顯示，針刺經(jīng)穴后楔前葉-額中回FC的變化與VAS的改善呈負相關(guān)，楔前葉-尾狀核FC的變化與VAS的改善呈負相關(guān)。而將ReHo改變的腦區(qū)與生存質(zhì)量進行相關(guān)性分析[31]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛風火候患者生存質(zhì)量計分低于對照組，左側(cè)邊緣葉ReHo值與WHOQOL-BREF生理領(lǐng)域得分呈顯著正相關(guān)。意味著偏頭痛風火候患者普遍生存質(zhì)量偏低，偏頭痛引起的患者生理領(lǐng)域生存質(zhì)量的下降可能與邊緣系統(tǒng)相關(guān)。

通過對rs-fMRI與臨床療效或評估量表相關(guān)性研究，有助于理解偏頭痛各種臨床特征與人腦功能連接組各種特性之間的關(guān)系，指導理解偏頭痛表現(xiàn)出的行為異常的底層神經(jīng)功能機制。

5 討論

綜合上述文獻，目前rs-fMRI在中醫(yī)偏頭痛研究中已經(jīng)取得很多成果，但研究本身也存在不足：①診斷標準應統(tǒng)一?，F(xiàn)有研究多數(shù)采用《國際頭痛疾病分類》（International Classification of Headache Disorders，ICHD），個別研究未使用最新版本。ICHD第一版在1988年公布，2004年正式發(fā)表第2版，2013年公布ICHD-3beta版，經(jīng)臨床測試后于2018年在《Cephalagia》雜志上正式發(fā)表[32]。②明確偏頭痛類型。ICHD-3中，偏頭痛分為MO、有先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、偏頭痛并發(fā)癥、很可能的偏頭痛和可能與偏頭痛相關(guān)的周期綜合征六類。提示偏頭痛可能存在不同發(fā)病機制，不同類型之間腦功能改變是有區(qū)別的[33]，rs-fMRI研究應明確偏頭痛具體類型。③明確掃描時頭痛發(fā)作情況。頭痛發(fā)作必然引起疼痛相關(guān)腦區(qū)功能異常，因此在發(fā)作期和發(fā)作間期腦區(qū)功能必然存在差異。由于患者發(fā)作期間行fMRI困難，故靜息態(tài)研究多在發(fā)作間期進行fMRI掃描，下一步應盡可能采集頭痛發(fā)作期rs-fMRI數(shù)據(jù)，更好地理解偏頭痛發(fā)病機制。④擴大應用范圍。rs-fMRI在中醫(yī)偏頭痛領(lǐng)域主要用于針灸相關(guān)研究，少量用于證型研究，今后應加強在中藥治療、預防領(lǐng)域的應用，促進中醫(yī)療效指標客觀化發(fā)展。⑤聯(lián)合多種數(shù)據(jù)分析方法。上述文獻多采用ReHo分析，而多種分析方法聯(lián)用是趨勢。如先用ReHo或ICA方法找出種子點，然后以種子點作為感興趣區(qū)進行基于種子點的分析[12，34]。⑥形成生物標志物。一般來說，生物標志物應具備客觀測量與評估正常的生物學過程、病理過程、治療干預前后的藥理學效應的特征[35]。rs-fMRI掃描受到掃描設備、受試者精神狀態(tài)、掃描噪音、后期處理方法多種因素影響，敏感性和特異性有待提高。下一步可以從規(guī)范掃描參數(shù)、掃描環(huán)境、制作活體個體腦圖譜、研究更精準算法等多個方面，提高個體掃描數(shù)據(jù)的敏感性和特異性，實現(xiàn)將rs-fMRI作為生物標志物應用于中醫(yī)偏頭痛診療過程。

綜上所述，rs-fMRI已應用于偏頭痛中醫(yī)病機探討、證候辨識、針刺療效機制多個方面研究。隨著研究的進一步深入，rs-fMR將為中醫(yī)客觀化提供強有力證據(jù)。

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（收稿日期：2019-08-23? 本文編輯：任? ?念）