王 青，曹 林，周 斌

0 引 言

肝癌切除術(shù)是肝癌患者的常規(guī)治療手段之一，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大、應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，若沒(méi)有完善的圍手術(shù)期疼痛管理，容易造成嚴(yán)重的急性術(shù)后疼痛，甚至可能發(fā)展為難以控制的慢性疼痛，影響患者的術(shù)后恢復(fù)和轉(zhuǎn)歸[1-2]。近年來(lái)，連續(xù)輸注不同的阿片類藥物已廣泛用于各種手術(shù)后的患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)[1]。但是與阿片類藥物有關(guān)的不良反應(yīng)如呼吸抑制、瘙癢和術(shù)后惡心嘔吐也時(shí)有報(bào)道。鹽酸羥考酮注射液作為一種新型阿片類藥物，同時(shí)激動(dòng)μ受體和κ受體，效力與嗎啡相當(dāng)，對(duì)內(nèi)臟痛和神經(jīng)病理性疼痛均有較好的鎮(zhèn)痛效果[3]。研究表明傳統(tǒng)的恒速背景輸注羥考酮與不良反應(yīng)(惡心嘔吐，呼吸抑制，低血壓等)的發(fā)生率高相關(guān)[4-6]。肝臟手術(shù)患者術(shù)后第2天對(duì)于鎮(zhèn)痛藥物的需求量明顯少于第1天[7]，故恒速背景輸注可能會(huì)增加肝癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用量及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，本研究擬比較羥考酮以三種不同背景輸注方式用于肝癌切除術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床效果和不良事件,供臨床應(yīng)用參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年10月至2019年5月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原八一醫(yī)院)腫瘤外科接受肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌(HCC)患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲，美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)(ASA)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化Child分級(jí)C級(jí)，心肺功能不全，高血壓未控制，糖尿病未控制，血液系統(tǒng)疾病，腎功能不全，術(shù)前使用非甾體類抗炎藥或阿片類藥物的患者，有溝通障礙的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中出血量超過(guò)800 mL者、手術(shù)時(shí)間<1 h或>6 h者，術(shù)后拔管時(shí)間超過(guò)2 h者、手術(shù)后進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療者。根據(jù)隨機(jī)單盲抽簽法將手術(shù)患者分為3組：恒速背景輸注組(恒速組)、無(wú)背景輸注組(無(wú)背景組)、遞減法背景輸注組(遞減組)，每組各20例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：81YY-MZLL-15-01)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 麻醉方法在手術(shù)前1 d，收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，包括受試者的年齡、體重指數(shù)(BMI)和疾病史等。手術(shù)前24 h未給患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。同時(shí)，對(duì)所有患者進(jìn)行有關(guān)電子鎮(zhèn)痛泵的使用指導(dǎo)?；颊呷胧中g(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)呼吸、心電圖、血壓、脈搏氧飽和度，靜脈注射0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖，1～2 mg/kg異丙酚，0.5 μg/kg舒芬太尼和0.15 mg/kg順式阿曲庫(kù)銨誘導(dǎo)麻醉。氣管插管后，持續(xù)輸注異丙酚[3～6 mg/(kg·h)]和瑞芬太尼[0.2～0.4 μg/(kg·min)]，持續(xù)吸入七氟醚1%～4%，并間斷追加順式阿曲庫(kù)銨維持麻醉。常規(guī)監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)在40～60。

1.2.2鎮(zhèn)痛方法在手術(shù)結(jié)束前10 min，每組均給予0.1 mg/kg羥考酮作為負(fù)荷劑量，后接電子鎮(zhèn)痛泵行PCIA。3組鎮(zhèn)痛泵藥物配置：1.0 mg/kg羥考酮(批號(hào)：BZ275，萌蒂公司)+8 mg托烷司瓊均用0.9%等滲鹽水稀釋至100 mL。輸注參數(shù)為：恒速組：連續(xù)輸注速率2 mL/h，單次按壓2 mL；無(wú)背景組：無(wú)設(shè)置背景輸注，單次按壓4 mL;遞減組：起始輸注速率2 mL/h,后每12小時(shí)遞減20%，具體如下：0～12 h輸注速率2 mL/h，12～24 h輸注速率1.6 mL/h,24～36 h輸注速率1.3 mL/h，36～48 h輸注速率1.0 mL/h；單次按壓2 mL。3組鎖定時(shí)間均為10 min，每小時(shí)鎖定4次。當(dāng)NRS≥4分，按壓鎮(zhèn)痛泵輔助鎮(zhèn)痛，在鎮(zhèn)痛泵連續(xù)按壓2次無(wú)效的情況下給予芬太尼0.05 mg/次補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。

1.3觀察指標(biāo)①分別記錄術(shù)后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h時(shí)靜息狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的疼痛評(píng)分。②分別記錄術(shù)后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h羥考酮累積用量。③分別記錄患者術(shù)后48 h夜間睡眠打擾次數(shù)。4記錄患者術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛補(bǔ)救情況及惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)數(shù)字評(píng)價(jià)量表法(numerical rating scale，NRS)疼痛評(píng)分用于評(píng)估患者在靜息、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)時(shí)的術(shù)后疼痛程度。NRS評(píng)分如下：0分，無(wú)痛苦；1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～9分，重度疼痛；10分，極度重度疼痛[8]。靜息狀態(tài)的疼痛指患者術(shù)后臥床不動(dòng)時(shí)自我感受的疼痛程度。運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的疼痛指患者術(shù)后咳嗽、翻身或者下地走動(dòng)時(shí)自我感受的疼痛程度[8]。由1名麻醉醫(yī)師完成對(duì)所有患者一般情況的評(píng)估及術(shù)后NRS評(píng)分評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況和手術(shù)情況比較最終納入恒速組19例(1例術(shù)中出血1200 mL被剔除),無(wú)背景組19例(1例患者術(shù)后拔管時(shí)間超過(guò)2 h被剔除)，遞減組19例(1例因患者麻醉恢復(fù)期未能拔管送ICU被剔除)。3組患者在性別、年齡、身高、體重、BMI、手術(shù)時(shí)間等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 入組肝癌切除術(shù)患者基線資料和術(shù)中情況比較

項(xiàng)目恒速組(n=19)無(wú)背景組(n=19)遞減組(n=19)男/女(n)14/515/416/3年齡(x±s,歲)57.37±11.6459.79±10.4061.16±9.41身高(x±s,cm)165.39±4.54166.74±5.81166.00±6.56體重(x±s,kg)65.73±6.0366.42±9.5164.42±7.99BMI(x±s,kg/m2)24.00±1.4323.80±2.3723.19±2.00手術(shù)時(shí)間(x±s,min)129.42±40.69132.89±42.01121.05±33.565出血量(x±s,mL)196.84±148.59176.32±130.73188.95±130.38拔管時(shí)間(x±s,min)38.42±11.3134.21±14.3741.58±16.33

2.2鎮(zhèn)痛評(píng)分比較術(shù)后2 h，恒速組和遞減組的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)NRS疼痛評(píng)分均低于無(wú)背景組(P<0.05)；同時(shí)在術(shù)后48 h，恒速組和遞減組動(dòng)態(tài)NRS疼痛評(píng)分均低于無(wú)背景組(P<0.05)。術(shù)后各時(shí)間段，恒速組和遞減組的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)NRS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

組別nNRS評(píng)分術(shù)后2h術(shù)后6h術(shù)后12h術(shù)后24h術(shù)后48h恒速組19 靜態(tài)2.26±0.56?2.21±0.532.05±0.461.58±0.510.94±0.53 動(dòng)態(tài)3.63±0.60?3.79±0.633.53±0.703.21±0.421.89±0.58?無(wú)背景組19 靜態(tài)2.74±0.562.37±0.502.16±0.381.53±0.511.20±0.50 動(dòng)態(tài)4.05±0.713.89±0.653.68±0.703.36±0.362.39±0.60遞減組19 靜態(tài)2.37±0.50?2.21±0.422.11±0.361.53±0.500.89±0.50 動(dòng)態(tài)3.37±0.60?3.63±0.493.42±0.573.20±0.451.89±0.57?

與無(wú)背景組比較，*P<0.05

2.3鎮(zhèn)痛泵羥考酮累積用量比較3組在術(shù)后24、48 h羥考酮累積用量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示，恒速組在術(shù)后24、48 h羥考酮累積用量明顯高于無(wú)背景組和遞減組(P<0.05)，無(wú)背景組在術(shù)后48 h累積用量低于恒速組和遞減組(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

與恒速組比較，*P<0.05；與無(wú)背景組比較，#P<0.05

圖1 入組肝癌切除術(shù)患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛泵羥考酮累積用量比較

2.4術(shù)后48 h內(nèi)夜間睡眠打擾次數(shù)無(wú)背景組患者第1天睡眠打攪次數(shù)高于恒速組和遞減組(P<0.05)；而恒速組和遞減組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

時(shí)間恒速組(n=19)無(wú)背景組(n=19)遞減組(n=19)術(shù)后第1天2.31±0.48?3.00±0.572.37±0.50?術(shù)后第2天0.84±0.601.30±0.670.89±0.66

與無(wú)背景組比較，*P<0.05

2.5術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛補(bǔ)救及不良反應(yīng)比較術(shù)后48 h內(nèi)，3組患者均未行鎮(zhèn)痛泵補(bǔ)救。恒速組有5例(25.13%)出現(xiàn)惡心嘔吐，無(wú)背景組和遞減組各有2(10.53%)例出現(xiàn)惡心嘔吐，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組均未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討 論

在我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率占全球的50%以上，肝癌切除術(shù)是治療原發(fā)性肝癌的主要治療方法，手術(shù)創(chuàng)傷大，相較其他腹部手術(shù)，術(shù)后疼痛感劇烈[7]。而術(shù)后疼痛使患者懼怕咳嗽，呼吸道分泌物難以清除，增加肺部感染發(fā)生率；同時(shí)疼痛會(huì)導(dǎo)致患者焦慮、無(wú)助、沮喪等心理問(wèn)題，進(jìn)而產(chǎn)生睡眠障礙[8-9]。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛促使患者早期下床活動(dòng)，利于胃腸道功能恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，增加患者滿意度。

羥考酮于1916年首次從蒂巴因中合成，是阿片μ受體和κ受體激動(dòng)，可安全有效地用于術(shù)后PCIA，以減輕中、大型手術(shù)后患者疼痛，其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相似，且不良反應(yīng)較少[4]。目前國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)的給藥方式是給予一個(gè)固定劑量的背景輸注，加一個(gè)按壓劑量，雖然這種背景輸注可以改善術(shù)后鎮(zhèn)痛水平并減少突破性疼痛，但同時(shí)也增加了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物消耗量和不良呼吸事件的發(fā)生率[10]。常規(guī)固定背景輸注羥考酮，術(shù)后惡心和嘔吐很常見(jiàn)且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[11-12]。因此，有必要在改變鎮(zhèn)痛藥的輸注劑量的同時(shí)建立輸注方法。多項(xiàng)研究顯示無(wú)背景劑量羥考酮PCIA也可以滿足患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，并可以有較少的累積鎮(zhèn)痛藥物消耗，但同時(shí)可能在術(shù)后早期不能得到最佳的鎮(zhèn)痛效果[13-14]。有研究顯示按時(shí)間順序遞減的連續(xù)輸注可提供足夠的鎮(zhèn)痛作用而不會(huì)增加不良反應(yīng)[15]。我們的初步研究發(fā)現(xiàn)，未使用鎮(zhèn)痛泵的疼痛程度在肝癌切除術(shù)后12 h左右最高，而在術(shù)后24 h后明顯減輕，這一結(jié)果與龔清安等[16]在直腸癌術(shù)后疼痛程度的研究結(jié)果相一致，考慮到這些變化，在這項(xiàng)研究中，我們使用每12小時(shí)定時(shí)遞減背景輸注率的遞減輸注方法，以此希望減少不良反應(yīng)，同時(shí)保持鎮(zhèn)痛效果。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)比較三種不同背景輸注方式輸注羥考酮，以找到肝癌術(shù)后羥考酮的最佳輸注方式。

本研究顯示，3組均未采取補(bǔ)救鎮(zhèn)痛措施，說(shuō)明羥考酮在三種不同背景輸注方式下均可有效用于肝癌患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛。其中恒速組和遞減組起到的鎮(zhèn)痛作用相似，但恒速組消耗了更高劑量的羥考酮。雖然術(shù)后48 h內(nèi)無(wú)背景組羥考酮使用量最少，但也獲得了較高的疼痛程度(術(shù)后2 h無(wú)論休息或活動(dòng)，無(wú)背景組NRS評(píng)分均高于恒速組和遞減組，在術(shù)后48 h無(wú)背景組患者的動(dòng)態(tài)NRS評(píng)分高于恒速組和遞減組)，同時(shí)無(wú)背景組患者第1天睡眠打攪次數(shù)高于恒速組和遞減組，可能和患者需要獨(dú)立控制鎮(zhèn)痛泵的輸注和術(shù)后早期獲得了較高的鎮(zhèn)痛評(píng)分有關(guān)。這些結(jié)果表明，在肝癌患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛中，綜合考慮患者的鎮(zhèn)痛舒適度及羥考酮累積消耗量，與常規(guī)的恒速背景輸注和無(wú)背景輸注模式相比，遞減法背景輸注模式提供了術(shù)后48 h較好的鎮(zhèn)痛效果和較少劑量的羥考酮。

多項(xiàng)研究顯示術(shù)后阿片類藥物的使用量與術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率正相關(guān)[10-12,17]，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后48 h恒速組惡心嘔吐的發(fā)生率高于其他2組，這可能意味著恒速組中羥考酮的使用劑量較大從而惡心和嘔吐的發(fā)生率更高。但3組在組間比較差異中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于肝癌發(fā)病率男性明顯高于女性，本次病例收集明顯男性高于女性，而惡心和嘔吐作為阿片類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，是以女性較為常見(jiàn)[4]，故差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能和樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，本研究羥考酮?jiǎng)┝吭诓煌斪⒎绞较戮捎行в糜诟伟┗颊叩男g(shù)后鎮(zhèn)痛，而使用遞減法背景輸注羥考酮既能保證患者的鎮(zhèn)痛效果，還能減少藥物用量和不良反應(yīng)，可作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的優(yōu)先選擇。