陳陽(yáng)希，張興虎，楊 翔，張 瑗，貢 歌，萬(wàn)文輝

0 引 言

心力衰竭是一種危及生命的復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段，心力衰竭患病率隨年齡增加而顯著上升?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》估測(cè)目前我國(guó)心力衰竭患者約450萬(wàn)人[1]。慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)患者常伴有多種慢性疾病共存，研究顯示65歲以上CHF患者中無(wú)合并癥的僅占4%，而55%患者有4種以上疾病共存[2]。共存病不僅增加臨床診斷治療的復(fù)雜性，也影響CHF患者生活質(zhì)量、增加住院費(fèi)用及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。但目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)CHF伴有多病共存研究報(bào)道較少，且針對(duì)共病評(píng)價(jià)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Charlson共病指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI)是以臨床結(jié)局為導(dǎo)向的共病量表[6]，應(yīng)用廣泛，已被證明對(duì)多種疾病患者短期和長(zhǎng)期死亡率具有較好的預(yù)測(cè)作用[7]。但CCI在CHF患者中的研究較少，本文通過(guò)對(duì)CCI與CHF患者預(yù)后的相關(guān)性研究，以期為更合理進(jìn)行CHF的綜合管理及多學(xué)科診治決策提供一定的研究支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年1月至12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科及老年病研究中心連續(xù)收治的主要診斷為CHF的240例患者臨床資料，男141例(58.8%)，女99例(41.2%)，平均年齡(71.03±13.89)歲，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ～I(xiàn)V級(jí)152例(63.33%)。CHF診斷參照中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[8]：具備心力衰竭的癥狀體征；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減低或正常；B型利鈉肽(BNP)>35 pg/mL,氨基N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)>125 pg/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全；24 h內(nèi)出院；此次合并急性冠脈綜合征入院；接受腎臟替代治療的終末期腎病患者；接受器官移植的患者；姑息治療的患者。1年內(nèi)重復(fù)住院患者取首次記錄。入選研究對(duì)象并記錄患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、疾病史、疾病診斷、吸煙史、飲酒史、心功能分級(jí)、心臟超聲、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案等。

1.2共病評(píng)價(jià)采用CCI對(duì)患者的共病狀態(tài)進(jìn)行量化評(píng)價(jià)。CCI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：心肌梗死1分，心力衰竭1分，周圍血管病1分，腦血管病1分，癡呆1分，慢性肺部疾病1分，結(jié)締組織病1分，潰瘍病1分，輕度肝臟疾病1分，糖尿病1分，有并發(fā)癥的糖尿病2分，偏癱2分，慢性腎病2分，重度或嚴(yán)重肝臟疾病3分，白血病2分，惡性淋巴瘤2分，惡性腫瘤未轉(zhuǎn)移2分，惡性腫瘤并轉(zhuǎn)移6分，獲得性免疫缺陷綜合征6分[6]。本研究CCI不納入年齡評(píng)分。將CCI得分≤2分定義為低共病組，CCI得分>2分定義為高共病組。因研究對(duì)象為CHF患者，故心力衰竭不計(jì)入CCI總分。

1.3隨訪所有患者在初次住院后采用門(mén)診及電話隨訪至2017年12月，終點(diǎn)事件包括全因死亡、心源性死亡(泵衰竭、心源性休克、惡性心律失常、猝死等)，并記錄住院時(shí)間及心衰再入院，死亡為隨訪終點(diǎn)。失訪為刪失數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 不同共病組患者基線資料比較164例(68.3%)患者伴有合并癥，低共病組171例，高共病組69例，平均CCI評(píng)分(1.91±1.90)。與低共病組患者比較，高共病組患者年齡大、合并高血壓病、糖尿病、慢性腎病、冠心病比例高，CCI評(píng)分高，BNP值高，血紅蛋白低，收縮壓高，服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物比例低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 CHF合并不同共病組患者基線資料比較

因素低共病組(n=171)高共病組(n=69)χ2或t值P值年齡(x±s,歲)69.40±13.9674.68±12.03-2.7030.007男性[n(%)]100(58.48)41(59.42)1.3830.240吸煙史[n(%)]56(32.75)21(30.43)0.1210.728飲酒史[n(%)]33(31.03)14(33.87)0.0310.861高血壓病[n(%)]91(53.22)57(82.61)16.167<0.001糖尿病[n(%)]22(12.87)45(65.22)64.271<0.001慢性腎病[n(%)]18(10.53)45(65.22)75.958<0.001CCI評(píng)分(x±s)0.88±0.864.42±1.34-24.242<0.001NYHA≥Ⅲ級(jí)[n(%)]103(60.23)49(71.01)2.1520.142BNP(pg/mL)944.79±689.751761.43±1280.01-2.3420.025射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭99(57.89)33(47.83)2.0140.156BMI(x±s,kg/m2)23.21±6.6621.83±2.760.6260.537收縮壓(x±s,mmHg)128.39±20.81141.00±29.26-2.1120.038血鈉(x±s,mmol/L)142.94±3.91140±6.861.5190.133血紅蛋白(x±s,g/L)126.82±19.50113.83±27.342.4970.014冠狀動(dòng)脈疾病[n(%)]67(39.18)37(53.62)4.1760.041ACEI/ARB[n(%)]111(64.91)33(53.62)5.9800.014β受體阻滯劑[n(%)]125(73.10)47(68.12)0.6010.438地高辛[n(%)]33(19.30)12(17.39)0.4510.502住院天數(shù)(x±s,d)11.49±6.8512.20±8.01-0.6740.501

2.2CHF合并不同共病組患者預(yù)后比較失訪22例(9.2%)；完成隨訪患者及失訪者的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。完成隨訪的218例患者，隨訪中位時(shí)間29.6個(gè)月，死亡患者42例(19.3%)。高共病組較低共病組全因病死率、心源性病死率、心衰再入院率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。Kaplan-Meier生存曲線顯示，高共病組較低共病組2年累積生存率降低，共病與CHF患者2年累積生存率顯著相關(guān)(log-rank檢驗(yàn)χ2=10.547，P<0.05)；高共病組較低共病組心源性病死率高，共病與心源性病死率顯著相關(guān)(log-rank檢驗(yàn)χ2=4.972，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

表2 CHF合并不同共病組患者預(yù)后比較[n(%)]

因素低共病組(n=153)高共病組(n=65)χ2值P值全因死亡20(13.07)22(33.85)12.658<0.001心源性死亡10(6.54)10(15.38)4.4550.035心衰再次入院45(29.41)31(47.69)7.0040.008

2.3影響CHF預(yù)后的單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析單因素分析顯示，CHF患者合并高齡、慢性腎病、CCI評(píng)分高、NYHA≥Ⅲ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者的全因病死率高。多因素Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，年齡、CCI評(píng)分、NYHA≥Ⅲ級(jí)是CHF患者全因死亡的危險(xiǎn)因素，HR(95%CI)分別是1.033(1.003～1.064)、1.301(1.132～1.494)、5.011(1.501～16.726)。單因素分析顯示，CHF患者合并糖尿病、CCI評(píng)分高、NYHA≥Ⅲ級(jí)的心源性病死率高。多因素Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，CCI評(píng)分高(連續(xù)變量)、NYHA≥Ⅲ級(jí)是CHF患者心源性死亡的危險(xiǎn)因素，HR(95%CI)分別是1.363(1.118～1.662)、8.662(1.146～65.443)。CCI評(píng)分不是CHF患者出院后心衰再住院的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表3。

a：2年累積生存率；b：無(wú)心源性死亡

圖1 CHF合并不同共病組患者的Kaplan-Meier生存曲線

表3 CHF患者預(yù)后的單因素和多因素分析結(jié)果

因素單因素分析HR(95%CI)P值多因素分析HR(95%CI)P值全因死亡 年齡1.051(1.021～1.082)0.0011.033(1.003～1.064)0.029 CKD3.477(1.440～8.396)0.0061.851(0.884～5.458)0.249 CCI(連續(xù)變量)1.427(1.244～1.637)0.0001.301(1.132～1.494)0.001 CCI>2分2.698(1.473～4.944)0.0012.381(1.274～4.464)0.007 NYHA≥Ⅲ級(jí)7.424(2.292～24.055)0.0015.011(1.501～16.726)0.009 HFrEF1.976(1.065～3.663)0.0311.502(0.726～2.957)0.272心源性死亡 糖尿病3.168(1.313～7.646)0.0113.080(1.049～6.220)0.144 CCI(連續(xù)變量)1.444(1.185～1.761)0.0001.363(1.118～1.662)0.024 CCI>2分2.747(1.143～6.623)0.0201.279(0.436～2.623)0.698 NYHA≥Ⅲ級(jí)11.187(1.497～83.581)0.0018.662(1.146～65.443)0.045心衰再住院 年齡1.044(1.023～1.065)<0.0011.046(1.025～1.067)<0.001 CKD2.825(1.397～3.497)0.0012.198(1.389～3.472)0.001 CCI(連續(xù)變量)1.066(1.133～1.415)<0.0011.096(0.939～1.278)0.171 CCI>2分1.938(1.225～3.067)0.0050.824(0.469～1.449)0.501 NYHA≥Ⅲ級(jí)1.848(1.100～3.106)0.0201.571(0.931～2.650)0.092

3 討 論

本研究人群基于循證醫(yī)學(xué)推薦的CHF患者評(píng)估及標(biāo)準(zhǔn)治療，綜合分析了218例CHF患者CCI評(píng)分和預(yù)后的關(guān)系，失訪率在10%以內(nèi)。結(jié)果提示CHF合并高共病組較低共病組患者全因病死率、心源性病死率、心衰再入院率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CCI評(píng)分是CHF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

CHF常伴有多種慢性疾病共存[9-10]，在本研究中68.3%患者至少有1種共存病。臨床試驗(yàn)為了控制混雜因素或效果修飾，常將共病患者排除在外。對(duì)共病狀態(tài)進(jìn)行合理評(píng)估是慢性病管理的重要內(nèi)容。臨床心衰患者是多種危險(xiǎn)因素共存的，單因素的判斷常不準(zhǔn)確、難重復(fù)，而心力衰竭患者預(yù)后的多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模式提供了更可靠的預(yù)測(cè)方法[11]。目前得到臨床驗(yàn)證的多因素評(píng)估模式包括：①西雅圖心衰模型(Seattle heart failure model, SHFM)[12]：使用參數(shù)包括疾病狀態(tài)、治療及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，用于預(yù)測(cè)心衰患者1～3年生存率；②心力衰竭存活評(píng)分(heart failure survival score, HFSS)模型[13]：較早用于CHF門(mén)診患者的多因素預(yù)測(cè)模型，對(duì)心衰病因、靜息心率、LVEF、平均血壓、QRS間期≥120 ms、最大耗氧量(PVO2)、血鈉等指標(biāo)進(jìn)行實(shí)測(cè)并賦予系數(shù)乘積相加所得；③國(guó)家急性失代償心衰注冊(cè)登記(the Acute Decompensated Heart Failure National Registry, ADHERE)預(yù)測(cè)模式[14]：是針對(duì)急性失代償心衰住院患者病死率相關(guān)因素的分析，根據(jù)3項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(尿素氮、收縮壓、血肌酐)將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。但上述預(yù)測(cè)模型均具有一定局限性，且僅納入腎功能指標(biāo)，而未重視其他共存病對(duì)心衰預(yù)后的影響。

CCI是以臨床結(jié)局為導(dǎo)向的共病量表，共納入16項(xiàng)慢性病并賦予加權(quán)值，針對(duì)糖尿病、肝臟疾病、惡性腫瘤等進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)。其應(yīng)用方便、耗時(shí)短，可轉(zhuǎn)化成量表形式進(jìn)行臨床應(yīng)用[7]。我們采用CCI作為共病評(píng)估工具，平均CCI值1.9，沒(méi)有納入CHF的1分，與心功能不全注冊(cè)研究(RICA)結(jié)果一致[5]。本研究顯示，相較于低共病組患者，高共病組患者年齡大、合并高血壓病、糖尿病、慢性腎病、冠心病比例高，BNP值高，血紅蛋白低，收縮壓高，服用ACEI/ARB類藥物比例低。CHF與共存病相互影響，多種心血管及非心血管性疾病對(duì)CHF的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生了重要影響，CHF也可誘發(fā)或加重多種合并癥[15]。如CHF與慢性腎功能不全患者具有類似的共病譜如高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病，發(fā)病機(jī)制上都存在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控和炎癥因子作用。CHF患者心輸出量減少、中心靜脈壓增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等可能進(jìn)一步導(dǎo)致或加重慢性腎功能不全[16]。而高共病組患者雖然收縮壓較低共病組高，但服用ACEI/ARB類藥物比例低，考慮與患者的疾病狀態(tài)、腎功能情況、耐受等因素相關(guān)。

針對(duì)RICA數(shù)據(jù)庫(kù)中50歲以上心力衰竭患者進(jìn)行研究，分別評(píng)估單個(gè)共存病和CCI與CHF患者1年內(nèi)再入院或死亡的相關(guān)性，CCI中的年齡、心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、癡呆、COPD、CKD、糖尿病是該組患者聯(lián)合終點(diǎn)事件的相關(guān)危險(xiǎn)因素。但進(jìn)行多因素分析后，只有加權(quán)后的CCI仍為該組患者聯(lián)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。本研究也證明，在進(jìn)行患者基線因素差異校正后，CCI仍然是CHF患者全因死亡和心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

本研究尚存在一定的不足：為單中心、回顧性研究；通過(guò)電話進(jìn)行隨訪，失訪率9.2%，收集臨床資料過(guò)程中存在潛在偏倚，對(duì)部分患者的死因不能準(zhǔn)確鑒定；未進(jìn)行更大樣本的多中心臨床研究。其次，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰臨床特點(diǎn)、病理生理、治療與預(yù)后不盡相同，我們未進(jìn)行分類研究，這在今后的研究中可進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究基于CCI共病指數(shù)對(duì)CHF患者共病進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，對(duì)CHF患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。針對(duì)CHF患者的臨床決策，除了積極改善容量負(fù)荷和心功能，建議針對(duì)CHF患者進(jìn)行共病狀態(tài)評(píng)估，篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群，合理制定個(gè)體化治療策略，是可能改善患者長(zhǎng)期預(yù)后的重要手段。