王盼

摘 要：如今，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查以及注冊(cè)資料申報(bào)工作的時(shí)候，工藝檢驗(yàn)是其中最為主要的缺陷，特別是在工藝驗(yàn)證中，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理的使用更是欠缺，這一點(diǎn)和發(fā)達(dá)國(guó)家相比存在著較為明顯的差距。就大多數(shù)制藥企業(yè)而言，風(fēng)險(xiǎn)管理工作只是停留在理論階段，將企業(yè)的工藝驗(yàn)證活動(dòng)和風(fēng)險(xiǎn)管理的概念有效結(jié)合起來(lái)，并且系統(tǒng)地使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具評(píng)估工藝過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)之上落實(shí)各項(xiàng)驗(yàn)證工作，是國(guó)內(nèi)很多制藥企業(yè)所缺失的。在整個(gè)藥品生產(chǎn)工藝中運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，能夠了解到生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵控制點(diǎn)，并且在此基礎(chǔ)之上落實(shí)科學(xué)合理的驗(yàn)證作業(yè)，從而在一定程度上確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，起到優(yōu)化產(chǎn)品工藝的作用。鑒于此，本文就風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用展開(kāi)探討，以期為相關(guān)工作起到參考作用。

關(guān)鍵詞：生產(chǎn)工藝;工藝驗(yàn)證;風(fēng)險(xiǎn)管理

前言

在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中，驗(yàn)證工作是其中一項(xiàng)非常關(guān)鍵的內(nèi)容，如今，驗(yàn)證工作也逐漸成為了制藥行業(yè)開(kāi)展生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的主導(dǎo)，在制藥企業(yè)看來(lái)，驗(yàn)證工作也是維護(hù)質(zhì)量管理體系運(yùn)行的關(guān)鍵。GMP（2010）對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量有更高的要求。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2011年頒布了《工藝驗(yàn)證工業(yè)指南：一般原則和實(shí)踐》，和舊版的指南相比較而言，這次修訂更加注重的是質(zhì)量管理體系以及風(fēng)險(xiǎn)管理在工藝驗(yàn)證中的使用。在醫(yī)藥領(lǐng)域不斷使用風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)之上，我國(guó)GMP（2010）也首次提出了藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證范圍以及確認(rèn)程度需要在開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作的基礎(chǔ)之上來(lái)予以確認(rèn)。

1.工藝參數(shù)驗(yàn)證特點(diǎn)

驗(yàn)證是確定工藝參數(shù)的理論基礎(chǔ)，然而，驗(yàn)證并不是簡(jiǎn)單的確認(rèn)以及復(fù)核，需要深入研究參數(shù)的穩(wěn)定性以及可靠性，也就是在具體落實(shí)實(shí)驗(yàn)工作的過(guò)程中，應(yīng)該了解三個(gè)參數(shù)驗(yàn)證的限度，其中包含操作限度、參數(shù)不合格產(chǎn)品限度以及參數(shù)驗(yàn)證限度等。而且，還需要掌握參數(shù)設(shè)置帶來(lái)的產(chǎn)品不合格的邊界，只有這樣才能夠一次明確指出參數(shù)的驗(yàn)證限度。在此過(guò)程中需要注意，在對(duì)參數(shù)的范圍加以確定的過(guò)程中，必須落實(shí)驗(yàn)證工作，而不只是開(kāi)展對(duì)應(yīng)的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)。

2.工藝驗(yàn)證組成

2.1開(kāi)發(fā)期驗(yàn)證

首先，在接收到 “試驗(yàn)工廠報(bào)告（RPP）”的時(shí)候，就表明已經(jīng)開(kāi)始了實(shí)驗(yàn)工廠的驗(yàn)證過(guò)程。RPP主要是藥物研發(fā)部門負(fù)責(zé)撰寫(xiě)的，其中不僅包含了推薦應(yīng)用的處方說(shuō)明，同時(shí)還包含制造說(shuō)明，從一定程度上而言，ERP所給出的細(xì)節(jié)還包含了生產(chǎn)工藝歷史，數(shù)據(jù)分析、物理分析以及某些有限的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。為了能夠最大限度完成合格的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作，需要運(yùn)用大規(guī)模的并且重現(xiàn)性的生產(chǎn)合格方法，在實(shí)施擴(kuò)量工作的過(guò)程中，還需要落實(shí)涉及到的相對(duì)較多的以及必須的生產(chǎn)試驗(yàn)。由此可見(jiàn)，這些生產(chǎn)試驗(yàn)不僅保留驗(yàn)證，同時(shí)還保留改動(dòng)，實(shí)施所有驗(yàn)證所用的方法以及批量生產(chǎn)過(guò)程中使用的方法是一致的。一旦制定了最終的制造工藝規(guī)程，就能夠落實(shí)驗(yàn)證工作。通常情況下，會(huì)有一批產(chǎn)品需要根據(jù)中試的規(guī)模落實(shí)驗(yàn)證作業(yè)，在此基礎(chǔ)之上提出FDA預(yù)檢查項(xiàng)目，讓對(duì)方來(lái)評(píng)估這方面的數(shù)據(jù)，該項(xiàng)工作的實(shí)施也是申報(bào)批準(zhǔn)新藥的前奏。

2.2關(guān)于預(yù)驗(yàn)證

預(yù)驗(yàn)證也就是在產(chǎn)品正式投入生產(chǎn)之前開(kāi)展的一系列的質(zhì)量活動(dòng)，預(yù)驗(yàn)證來(lái)源于無(wú)菌工藝的驗(yàn)證，需要嚴(yán)格運(yùn)用預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證作為對(duì)應(yīng)的工藝。在此過(guò)程中，需要將經(jīng)典的科學(xué)方法作為開(kāi)展驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)，同時(shí)要提前完成數(shù)據(jù)的采集工作。在落實(shí)預(yù)驗(yàn)證工作的過(guò)程中，需要在數(shù)據(jù)的共有批準(zhǔn)以及數(shù)據(jù)的收集之前建立起一系列的標(biāo)準(zhǔn)，直到完成所有的數(shù)據(jù)收集工作并且將其編制在報(bào)告中。在實(shí)施滅菌加工的驗(yàn)證作業(yè)的時(shí)候，預(yù)期驗(yàn)證是一種值得使用的方法，并且在產(chǎn)品驗(yàn)證或者工藝驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)用比較廣泛。

2.3運(yùn)行期驗(yàn)證

對(duì)某一項(xiàng)工藝在生產(chǎn)運(yùn)行的過(guò)程中予以驗(yàn)證，也能夠從實(shí)際運(yùn)行的過(guò)程中獲取該項(xiàng)工藝的數(shù)據(jù)，這樣一來(lái)也就表明該項(xiàng)工藝在一定程度上滿足了預(yù)期的活動(dòng)要求。對(duì)這種驗(yàn)證，一些低容量藥品、罕見(jiàn)藥品以及臨床使用領(lǐng)域都廣泛應(yīng)用了這種驗(yàn)證。驗(yàn)證工作需要完成三個(gè)批次，從表面上而言，同步驗(yàn)證工作和之前的驗(yàn)證比較相似，不同之處是同步驗(yàn)證所選擇的間隔時(shí)間比較長(zhǎng)，而且是單獨(dú)放行的。直至在一定程度上三個(gè)批次都使用同一種加工工藝，才能確定這一工藝有效，即使這些工藝是分開(kāi)幾年或者幾個(gè)月生產(chǎn)的，因驗(yàn)證批次未能對(duì)數(shù)據(jù)及時(shí)給予支持，在每一次落實(shí)驗(yàn)收工作的過(guò)程中，也存在著一定的局限性，從而會(huì)使FDA對(duì)該方法并不滿意。

3.基于風(fēng)險(xiǎn)分析的工藝驗(yàn)證

3.1小試及中試階段的工藝驗(yàn)證

工藝設(shè)計(jì)階段，在完成關(guān)鍵工藝參數(shù)以及工藝設(shè)計(jì)階段的初步確定工作之后，需要進(jìn)入到工藝生產(chǎn)小試階段。在此階段，需要確定驗(yàn)證工作的前提，也就是GMP實(shí)施的四大要素，即硬件、人員、工作現(xiàn)場(chǎng)需要完成的驗(yàn)證以及軟件。在實(shí)施生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作之前，需要確定相關(guān)檢測(cè)方法以及生產(chǎn)設(shè)計(jì)。同時(shí)，還需要確定驗(yàn)證的取樣方法以及批次。另外，還需要校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室的儀表以及設(shè)備。最后，要保障執(zhí)行活動(dòng)的相關(guān)工作人員都能夠接受SOP培訓(xùn)，并且還應(yīng)該熟練掌握開(kāi)展驗(yàn)證工作中的各項(xiàng)操作技巧。在落實(shí)小試以及中試工作的過(guò)程中，需要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程，特別是關(guān)鍵的參數(shù)以及工藝步驟實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)驗(yàn)證過(guò)程的波動(dòng)范圍以及參數(shù)進(jìn)行記錄。在進(jìn)行完工藝驗(yàn)證之后，應(yīng)該對(duì)驗(yàn)證結(jié)果加以分析，同時(shí)還應(yīng)該分析容易引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的工藝參數(shù)以及工藝步驟，從而提出對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，對(duì)工藝參數(shù)的范圍予以調(diào)整，進(jìn)一步對(duì)工藝進(jìn)行確認(rèn)并且優(yōu)化。

3.2商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

和商業(yè)化的生產(chǎn)階段相比，小試以及中試階段的生產(chǎn)規(guī)模相對(duì)較小，將其過(guò)渡至商業(yè)化的大的生產(chǎn)階段仍然存在著不確定性，因此，企業(yè)在日常落實(shí)商業(yè)化生產(chǎn)工作的過(guò)程中，同步驗(yàn)證工作是不可或缺的。通過(guò)開(kāi)展工藝設(shè)計(jì)階段以及小試、中試階段的風(fēng)險(xiǎn)分析以及驗(yàn)證工作，能夠基本上確定工藝。在實(shí)施商業(yè)化的生產(chǎn)工作的過(guò)程中，還需要建立持續(xù)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，從而收集分析產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)以及關(guān)鍵屬性，以此來(lái)有效確保生產(chǎn)工藝能夠最大限度滿足預(yù)期的質(zhì)量要求。

4.風(fēng)險(xiǎn)回顧，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝

就藥品生產(chǎn)工作而言，工藝驗(yàn)證是一項(xiàng)持續(xù)管理以及動(dòng)態(tài)性的過(guò)程，貫穿在整個(gè)藥品的生命周期中。風(fēng)險(xiǎn)回顧工作也能夠?qū)φ麄€(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理工作的科學(xué)性、有效性以及適用性予以評(píng)價(jià)，以此來(lái)對(duì)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)管理的各種風(fēng)險(xiǎn)控制效果加以判斷，并且確定最終風(fēng)險(xiǎn)管理效果是否能夠和預(yù)定目標(biāo)一致。企業(yè)需要建立工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)回顧審查機(jī)制，并且定期對(duì)產(chǎn)品工藝的關(guān)鍵步驟以及參數(shù)指標(biāo)加以分析，總結(jié)偏差趨勢(shì)以及特點(diǎn)，建立降低風(fēng)險(xiǎn)的改進(jìn)計(jì)劃。在發(fā)生了工藝變更現(xiàn)象的時(shí)候，需要再次開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)工作。

結(jié)語(yǔ)

總而言之，在生產(chǎn)企業(yè)中風(fēng)險(xiǎn)回顧是一項(xiàng)關(guān)鍵的工作，并且也是企業(yè)需要持續(xù)開(kāi)展的風(fēng)險(xiǎn)防范以及控制活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)回顧在工藝驗(yàn)證過(guò)程中主要對(duì)企業(yè)分析過(guò)去一段時(shí)間中關(guān)鍵工藝步驟以及工藝參數(shù)的總體趨勢(shì)，并且找到存在于生產(chǎn)工藝中的薄弱環(huán)節(jié)。因此，要想確保企業(yè)的有效性、安全性以及質(zhì)量可控性，就需要定期落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)回顧性工作，不斷找出風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝，從而達(dá)到提升產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

參考文獻(xiàn)：

[1]邱恩誕.A公司藥品CMO技術(shù)轉(zhuǎn)移中進(jìn)度管理和風(fēng)險(xiǎn)管理[D].華東理工大學(xué)，2015.

[2]奧星集團(tuán)徐禾豐馬義嶺劉繼峰.驗(yàn)證要求將提高觀念轉(zhuǎn)變應(yīng)同步[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2014-02-27（007）.