科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)

——新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

1月10日，杭州師范大學(xué)謝恬教授團(tuán)隊(duì)牽頭完成的項(xiàng)目“新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用”榮獲2019年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。這是杭州師范大學(xué)首次獲得該獎(jiǎng)項(xiàng)，也是杭州市屬高校首次獲此殊榮。傳統(tǒng)醫(yī)藥化工生產(chǎn)工藝中，往往存在高能耗、高污染，反應(yīng)條件強(qiáng)烈等問(wèn)題。謝恬教授團(tuán)隊(duì)的獲獎(jiǎng)項(xiàng)目，則是為了讓醫(yī)藥生產(chǎn)變得更加綠色環(huán)保。

從海濱到高原，十年尋“酶”終聞香

“創(chuàng)新藥、大健康產(chǎn)品、先進(jìn)的制藥技術(shù)（綠色制藥）、惡性腫瘤等，都是我們研究的方向。研發(fā)綠色制藥技術(shù)，助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，就是我們的初心和使命?！敝x恬教授說(shuō)，

要了解謝恬教授團(tuán)隊(duì)牽頭完成的項(xiàng)目“新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用”，首先要了解一個(gè)名詞“酶法綠色生產(chǎn)工藝”。

酶是一種重要蛋白質(zhì)，作為大分子催化劑，酶可以催化生物體內(nèi)幾乎所有的化學(xué)反應(yīng)。

謝恬團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，只要找到合適的酶學(xué)性質(zhì)優(yōu)異的酶，就有可能用酶法綠色生產(chǎn)工藝解決制藥領(lǐng)域高能耗高污染等問(wèn)題，從而實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和可持續(xù)發(fā)展。

然而，擺在謝恬團(tuán)隊(duì)面前的問(wèn)題是，關(guān)鍵酶資源缺乏，催化活性低，穩(wěn)定性差。這些問(wèn)題限制了藥物及醫(yī)藥中間體酶法綠色生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)，以及酶在新藥研發(fā)中的作用。

在國(guó)家自然科學(xué)基金及浙江省和杭州市重大科技專(zhuān)項(xiàng)等12項(xiàng)科研項(xiàng)目支持下，謝恬團(tuán)隊(duì)跋山涉水，從浙江舟山海域到四川阿壩州海拔4000米的高山，再到祖國(guó)西部的沙漠地帶，足跡遍布20多個(gè)省市，遍尋極端環(huán)境下的微生物樣本，提取其中的酶資源，從而建構(gòu)了宏基因組文庫(kù)，創(chuàng)新集成宏基因組文庫(kù)及DNA—Shuffling技術(shù)用于新酶研發(fā)，構(gòu)建成功新型酶庫(kù)。

在此基礎(chǔ)上，項(xiàng)目連續(xù)攻關(guān)，謝恬團(tuán)隊(duì)采用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、半經(jīng)驗(yàn)量子力學(xué)以及分子力學(xué)等技術(shù)對(duì)酶進(jìn)行優(yōu)化改造，同時(shí)創(chuàng)新集成超低溫微波輔助固定化，多酶微膠囊固定化新技術(shù)，物理嵌套與化學(xué)交聯(lián)三維固酶限域空間等多種新型酶固定化新技術(shù)，以解決酶穩(wěn)定性差的問(wèn)題。

“這是個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，我們用了大約10年時(shí)間，終于發(fā)現(xiàn)和改造出了一些不錯(cuò)的新酶，并研發(fā)出了綠色環(huán)保、安全且成本較低的酶法綠色生產(chǎn)技術(shù)和工藝。”謝恬說(shuō)。

據(jù)悉，“新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用”創(chuàng)建了包含脂肪酶、酯酶、醛縮酶、糖苷酶等500多種新型酶庫(kù)，構(gòu)建了酶固定化的新技術(shù)，建立了綠色環(huán)保的技術(shù)和方法生產(chǎn)出了天然番茄紅素、天然葉黃素及胡蘿卜素等維生素類(lèi)藥物，并且用糖苷酶修飾欖香烯開(kāi)發(fā)新一代治療腦膠質(zhì)瘤的抗癌新藥。

不在象牙塔里做文章，讓超十萬(wàn)人過(guò)上好日子

謝恬團(tuán)隊(duì)致力于研究中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤新藥物、瀕危中藥栽培、浙八味創(chuàng)新藥物研發(fā)、綠色化學(xué)、制藥工程等科教研工作30余年。謝恬說(shuō)，作為制藥人，特別是對(duì)于高校的教師而言，教學(xué)、科研、產(chǎn)學(xué)研一個(gè)也不能少，不能象牙塔里做文章，做研究不能僅僅只發(fā)文章、申請(qǐng)專(zhuān)利，要把研究和轉(zhuǎn)化相結(jié)合，研究成果要努力轉(zhuǎn)化成經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益，為老百姓的健康服務(wù)。

謝恬團(tuán)隊(duì)和浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)共同創(chuàng)建的“葉黃素酶法綠色生產(chǎn)工藝”，實(shí)現(xiàn)了以萬(wàn)壽菊為原材料，綠色工藝生產(chǎn)高品質(zhì)葉黃素，產(chǎn)品出口國(guó)際。成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用后使銷(xiāo)售額增加了64億元，新增利稅3億多元。

該成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用后，惠及帶動(dòng)云南、青海、寧夏、新疆等地發(fā)展萬(wàn)壽菊種植基地30多萬(wàn)畝，幫助彝族、回族、維吾爾族等少數(shù)民族家庭10多萬(wàn)人年增收4.5億元，樹(shù)立了中藥產(chǎn)業(yè)科技扶貧的浙江模式。

以往用化學(xué)的方法從菊科植物中提取葉黃素，不僅品質(zhì)不高，而且造成環(huán)境污染。謝恬團(tuán)隊(duì)采用酶反應(yīng)結(jié)晶法，使葉黃素提取純度從原來(lái)的80%提升到90%，生產(chǎn)廢水卻減少90%以上，有機(jī)溶劑使用減少60%以上。

值得一提的是，此前我國(guó)在世界上葉黃素市場(chǎng)占有率也隨之從5%到10%提升到70%左右。同時(shí)，在葉黃素提煉的技術(shù)水平、產(chǎn)品質(zhì)量上，謝恬團(tuán)隊(duì)的產(chǎn)品超過(guò)了曾經(jīng)占領(lǐng)市場(chǎng)的國(guó)際大公司，其制定的標(biāo)準(zhǔn)也成為了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

而謝恬團(tuán)隊(duì)科技創(chuàng)新助力扶貧的例子還有很多，比如之前的“欖香烯脂質(zhì)體系列靶向抗癌天然藥物產(chǎn)業(yè)化技術(shù)及其臨床應(yīng)用”項(xiàng)目也非常成功。

這是從浙八味溫郁金提取的抗癌活性成分欖香烯，首次采用脂質(zhì)體納米制劑研發(fā)成功具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癌新藥——欖香烯乳狀注射液及欖香烯口服乳。

從謝恬教授團(tuán)隊(duì)研制并建成香烯脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)以來(lái)，溫州山區(qū)的農(nóng)戶(hù)每年要種植8000多畝溫郁金，從而惠及該山區(qū)1200余戶(hù)村民。

特別的“折疊床文化”，睡醒了就繼續(xù)干

在謝恬負(fù)責(zé)的浙江省欖香烯類(lèi)抗癌藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及浙江省中藥資源開(kāi)發(fā)與應(yīng)用工程實(shí)驗(yàn)室里，每個(gè)辦公室都放了幾張折疊床。

“這是我們的‘折疊床’文化?！眻F(tuán)隊(duì)成員隋新兵、陳俠斌笑著說(shuō)，做實(shí)驗(yàn)經(jīng)常會(huì)到很晚，累了就在折疊床上躺一會(huì)，醒來(lái)繼續(xù)干。

“謝老師是工作狂人，幾乎沒(méi)有節(jié)假日，凌晨5點(diǎn)都能收到他發(fā)來(lái)的工作短訊，在科研教學(xué)上，他好像有不竭的精力，為杭師大的發(fā)展兢兢業(yè)業(yè)忘我工作?！敝x恬團(tuán)隊(duì)的老師和研究生告訴記者。

“團(tuán)結(jié)、勤奮、學(xué)習(xí)、創(chuàng)新”，這是謝恬團(tuán)隊(duì)整合藥學(xué)院及腫瘤學(xué)研究院的文化。自2007年以來(lái)，雖然身處高校，謝恬團(tuán)隊(duì)卻沒(méi)有寒暑假，除了春節(jié)省內(nèi)成員休息7天、外省成員休息10天外，其他時(shí)間不是在實(shí)驗(yàn)室做研究，就是在上課、閱讀文獻(xiàn)或?qū)W術(shù)交流，學(xué)院和實(shí)驗(yàn)室每年要舉行30多次學(xué)術(shù)沙龍及全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議。

“支持我們堅(jiān)守初心的信念很簡(jiǎn)單，就是想傳承發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，幫助企業(yè)解決問(wèn)題，為人類(lèi)的健康事業(yè)貢獻(xiàn)力量?！敝x恬說(shuō)。