科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)

——白內(nèi)障精準(zhǔn)防治關(guān)鍵技術(shù)及策略的創(chuàng)新和應(yīng)用

針對(duì)白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制不明、復(fù)雜白內(nèi)障缺乏有效治療手段以及國(guó)內(nèi)外精準(zhǔn)白內(nèi)障防治水平差距懸殊三大難題，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心主任姚克帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)11年的攻關(guān)取得重大成果，實(shí)現(xiàn)了我國(guó)白內(nèi)障防治水平全面提高。2020年1月10日，該團(tuán)隊(duì)“白內(nèi)障精準(zhǔn)防治關(guān)鍵技術(shù)及策略的創(chuàng)新和應(yīng)用”項(xiàng)目獲得國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

揭示致病機(jī)制，開拓白內(nèi)障防治新手段

早在2002年起，團(tuán)隊(duì)便開始收集先天性白內(nèi)障大家系，并對(duì)其致病基因及發(fā)病機(jī)制開展一系列基礎(chǔ)研究。隨著新技術(shù)的更迭，項(xiàng)目組先后運(yùn)用候選基因篩查法、連鎖分析、基因芯片、外顯子測(cè)序等科研策略，成功鑒定并在全球首次報(bào)道先天性白內(nèi)障新突變位點(diǎn)24個(gè)，占目前所有先天性白內(nèi)障新突變的1/30，拓寬了現(xiàn)有的先天性白內(nèi)障突變譜。

在此基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組進(jìn)一步選取了58個(gè)遺傳突變進(jìn)行致病分子機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)晶狀體蛋白錯(cuò)誤聚集和折疊是導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的關(guān)鍵機(jī)制，而蛋白質(zhì)聚集又與晶狀體內(nèi)一種叫做羊毛甾醇的物質(zhì)相關(guān)——當(dāng)羊毛甾醇合成受阻，晶狀體內(nèi)的蛋白就會(huì)發(fā)生異常聚集。

羊毛甾醇可有效逆轉(zhuǎn)晶狀體蛋白聚集，但這種化合物參與膽固醇合成代謝，且脂溶性活性低，無(wú)法成藥，必須研制替代物。功夫不負(fù)有心人，項(xiàng)目組以羊毛甾醇為先導(dǎo)化合物，對(duì)多個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾，合成了34個(gè)新分子實(shí)體。

為進(jìn)一步評(píng)估新分子實(shí)體對(duì)人類白內(nèi)障治療作用，項(xiàng)目組發(fā)明“荷包蛋”法，即通過人尿液細(xì)胞來源iPSC體外誘導(dǎo)成具有和人類晶狀體類似結(jié)構(gòu)和光學(xué)特性的再生晶狀體?；谶@個(gè)研究平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)對(duì)合成的34個(gè)新分子實(shí)體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)估，篩選出5種分子化合物，可有效逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障相關(guān)蛋白聚集。其中C35的藥效更是喜人，高于羊毛甾醇100倍，且無(wú)生理毒性，成藥前景廣闊?！拔覀冋陂_展臨床前藥效、藥理學(xué)研究，積極向臨床使用推進(jìn)。”姚克表示。

創(chuàng)新手術(shù)技術(shù)，從“跟隨者”轉(zhuǎn)變成“領(lǐng)跑者”

“飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)被稱為‘眼科的達(dá)芬奇’，是人工智能與激光的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，二者結(jié)合代替白內(nèi)障醫(yī)師完成撕囊、劈核和矯正等眼部精準(zhǔn)操作，具有顯著優(yōu)勢(shì)?！币私榻B。

通俗來講，白內(nèi)障手術(shù)就是用人工晶體替換掉原本已混濁的晶狀體從而讓患者重見光明。手術(shù)的前半段是將自有晶狀體粉碎并取出，但是如果遇到過軟或者過硬的白內(nèi)障，這一步就變得非常危險(xiǎn)。

面對(duì)硬得像核桃的白內(nèi)障，傳統(tǒng)手術(shù)是用大量超聲能量將其震碎，極易損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞，嚴(yán)重者甚至需要角膜移植。團(tuán)隊(duì)基于飛秒激光高平均功率、高重復(fù)頻率的特性，在國(guó)際上首次將其運(yùn)用到硬核白內(nèi)障手術(shù)，將角膜內(nèi)皮損傷率從老手術(shù)方法的19.96%降低至7.85%，同時(shí)使視力恢復(fù)時(shí)間從3個(gè)月減至1個(gè)月。

醫(yī)生在將其粉碎吸出之前，晶狀體就可能因?yàn)檫^軟墜入玻璃體內(nèi)，而這種結(jié)果一旦發(fā)生,患者的視力就會(huì)遭到毀滅性損傷。先前國(guó)內(nèi)外術(shù)者嘗試各種辦法，仍有3.85%～28.3%的病人曾面臨囊膜撕裂的險(xiǎn)境。在飛秒激光精準(zhǔn)技術(shù)的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了前囊膜零撕裂，突破了這個(gè)困擾業(yè)界多年的瓶頸。

除了率先利用先進(jìn)的飛秒激光設(shè)備和技術(shù)，團(tuán)隊(duì)更引領(lǐng)了這一領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展：率先關(guān)注到術(shù)后干眼問題，并提出圍手術(shù)期干眼防治策略；發(fā)現(xiàn)飛秒激光切口易導(dǎo)致更高的術(shù)源性角膜散光，并為設(shè)備公司開發(fā)適合亞洲人眼睛的新型負(fù)壓PI吸引環(huán)以及具有更優(yōu)化參數(shù)與模式的全新軟件提供了依據(jù)。

項(xiàng)目組在該領(lǐng)域取得的系列成果已成為飛秒激光白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)向，使我國(guó)從“跟跑者”變成“領(lǐng)跑者”。

創(chuàng)新“中國(guó)模式”，我國(guó)白內(nèi)障手術(shù)跨入“精準(zhǔn)屈光時(shí)代”

把時(shí)針撥回到1990年，那一年姚克學(xué)成歸國(guó)，并許下三個(gè)愿望，其中之一是擁有國(guó)際最先進(jìn)的眼科設(shè)備和儀器。隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)水平的提升，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院眼科中心已配備了國(guó)際上最先進(jìn)的設(shè)備及耗材。但姚克的心病并未去除：“我們必須自主創(chuàng)新!”

不忘初心，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)靜電層層自組裝技術(shù)和熔融-冷凝技術(shù)，成功制備出4種可有效減少術(shù)后炎癥反應(yīng)及后發(fā)障的新型人工晶狀體，獲得國(guó)家發(fā)明專利3項(xiàng)，另一項(xiàng)已通過CFDA注冊(cè)檢驗(yàn)，具有重大臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)和國(guó)內(nèi)主要眼科企業(yè)合作，研發(fā)超聲乳化儀、手術(shù)顯微鏡、人工晶狀體和手術(shù)器械，打破依賴進(jìn)口的局面，大幅度降低手術(shù)成本，在取得重大社會(huì)效益的同時(shí)，使企業(yè)實(shí)現(xiàn)直接經(jīng)濟(jì)效益6.36億元。

目前，白內(nèi)障精準(zhǔn)防治技術(shù)應(yīng)用于包括全國(guó)眼科排名前十醫(yī)院在內(nèi)的73家醫(yī)院，133萬(wàn)余名白內(nèi)障患者直接受益，并通過其中50家三甲醫(yī)院進(jìn)行技術(shù)再輻射，取得了巨大的社會(huì)效益。

身為中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)主委的姚克還從全局著手，以關(guān)鍵技術(shù)為核心、以診療規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)、以三級(jí)輻射反饋網(wǎng)絡(luò)為架構(gòu)，創(chuàng)新白內(nèi)障精準(zhǔn)防治中國(guó)模式，使我國(guó)白內(nèi)障手術(shù)全面轉(zhuǎn)化為日間手術(shù)，我國(guó)白內(nèi)障手術(shù)也從“復(fù)明時(shí)代”跨入“精準(zhǔn)屈光時(shí)代”。

“為讓每個(gè)人都有看得見看得清的權(quán)利，我們將繼續(xù)前行！”姚克堅(jiān)定地說。