任 英 田佳鑫*

近年來，藥品和醫(yī)療器械組合產(chǎn)品(combination product)發(fā)展迅速，成為醫(yī)療領域關注的熱點，給監(jiān)管部門提出越來越高的要求和挑戰(zhàn)。一方面，組合產(chǎn)品與傳統(tǒng)產(chǎn)品屬性不同，在生產(chǎn)和使用等方面具有特殊性；另一方面，隨著組合產(chǎn)品功能的增加，產(chǎn)品設計愈發(fā)復雜，如何評價新產(chǎn)品的風險獲益成為監(jiān)管部門的重要挑戰(zhàn)。分析并研究美國和歐盟藥械組合產(chǎn)品的技術關注點，對我國藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管現(xiàn)狀進行剖析，以期為我國對該類器械上市前的科學管理提供借鑒和參考。

1 美國和歐盟對藥械組合產(chǎn)品的技術關注點

1.1 美國對藥械組合產(chǎn)品的技術關注點

美國食品藥品管理局(Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA)將組合產(chǎn)品定義為：由藥品、醫(yī)療器械和生物制品中的兩種或多種適用部分組成一種產(chǎn)品，通過物理、化學或其他方式結合或混合在一起，且作為一個實體生產(chǎn)的產(chǎn)品[1]。組合產(chǎn)品由FDA醫(yī)療器械和放射健康中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)及藥品審評研究中心(center for drug evaluation and research，CDER)等共同參與審評[2]。

美國FDA認為組合產(chǎn)品整體的安全有效性與各組分密切相關。當藥品、醫(yī)療器械和生物制品作為組合產(chǎn)品的組成成分時，除需遵循各自的法規(guī)要求外，還需滿足組合產(chǎn)品的特殊要求。器械的設計控制和藥物開發(fā)預期對于組合產(chǎn)品都很重要，F(xiàn)DA認為，人為因素和可用性研究能夠最大限度保證產(chǎn)品使用中的安全性和有效性，且降低產(chǎn)品風險[3]。2008年起，F(xiàn)DA建議新的藥械組合產(chǎn)品申請?zhí)峤煌暾呐c使用相關的風險評估報告和人為因素可用性報告[4]。藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)應建立質量管理體系，基于適宜的原材料建立生產(chǎn)和過程控制程序，建立合理的設計、監(jiān)測、生產(chǎn)流程和工廠設備控制系統(tǒng)，開展產(chǎn)品質量偏差的調查和分析等。藥械組合產(chǎn)品制造商應同時滿足藥品和醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理體系要求[5]。

1.2 歐盟對藥械組合產(chǎn)品的技術關注點

歐盟于2019年6月發(fā)布《藥械組合產(chǎn)品質量要求指導原則草案》，明確藥械組合產(chǎn)品(drug-device combinations，DDCs)的定義，即含有一個或多個器械的醫(yī)療產(chǎn)品或醫(yī)療器械(或器械的組件)是醫(yī)療產(chǎn)品使用中不可缺少的部分，其中醫(yī)療器械以整合或非整合方式存在于組合產(chǎn)品中[6]。整合藥械組合產(chǎn)品是指在歐盟醫(yī)療器械2017/745法規(guī)(MDR EU 2017/745)中第1章第1(8)和1(9)條目中規(guī)定的內容：①在銷售和使用時，器械被整合在組合產(chǎn)品上，器械也可作為醫(yī)藥產(chǎn)品單獨使用；②具有測量、計量或遞送功能的器械與藥品具有固定組合，結構單一且不可重復使用。非整合藥械組合產(chǎn)品含有兩個或多個單獨的組件，如藥品和器械，在使用時組裝成一個整體，藥品和器械共同進行管理。

歐盟要求在評估器械預期用途時，不僅要考慮器械本身質量，還要關注其與特定藥物共同使用的科學性；應提交器械對藥品的影響，藥品質量目標產(chǎn)品概況、關鍵質量屬性和總體質量控制策略等資料。器械和藥物的所有相互作用都應討論并驗證，并進行相關風險評估；應闡明藥物和醫(yī)療器械組合的生產(chǎn)過程，包括工藝流程、過程控制點、關鍵工藝點和過程驗證等信息。需證明藥物在醫(yī)療器械有效期內可保持其預期的功能，應考慮到制造商推薦的儲存條件、潛在的與其他材料相互作用以及可能出現(xiàn)的降解等[6-7]。

2 藥械組合產(chǎn)品的技術審評關注重點

2.1 管理屬性

2009年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局就藥械組合產(chǎn)品注冊事宜發(fā)布通告(2009年第16號)，規(guī)定了藥械組合產(chǎn)品的定義、屬性界定機制及審評程序，是藥械組合產(chǎn)品上市前監(jiān)管的綱領文件[8]。

由于我國藥品和醫(yī)療器械上市前后監(jiān)管模式不同，明確藥械產(chǎn)品的管理屬性是確定該類產(chǎn)品上市途徑和科學監(jiān)管的重要基礎。隨著科學技術的發(fā)展，研發(fā)者開發(fā)出了新型的多功能藥械組合產(chǎn)品以滿足臨床需要。藥械組合產(chǎn)品的形式多樣，新材料新技術快速更新，對此類產(chǎn)品的科學屬性劃分成為重要挑戰(zhàn)[9-11]。從2017年1月至2019年7月，國家藥品監(jiān)督管理局行政事項受理服務和投訴舉報中心共發(fā)布169項藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果(圖1)。

圖1 藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果

界定結果顯示，72項產(chǎn)品被界定為不屬于藥械組合產(chǎn)品，占全部產(chǎn)品的42.6%，從側面表明仍需完善對藥械組合產(chǎn)品定義，明確組合產(chǎn)品范圍。從產(chǎn)品類別上看，敷料和注射器和(或)筆兩類產(chǎn)品占據(jù)全部產(chǎn)品的一半以上，表明在我國這兩類產(chǎn)品的主要作用方式爭議最大。除此之外，導管和(或)管路類、婦產(chǎn)科相關產(chǎn)品和潤滑膠類產(chǎn)品也受到關注，分別有12個、12個和9個產(chǎn)品參與屬性界定。

產(chǎn)品管理屬性方面仍存在一些技術問題有待解決。例如藥品和醫(yī)療器械是否必須通過一定的物理方式或化學作用相互連接，當藥品和器械共同使用并以套裝形式銷售，是否按照藥械組合產(chǎn)品管理。再如何區(qū)分藥械組合產(chǎn)品中的醫(yī)療器械部分和藥品包裝材料，滴眼液的藥瓶何時被判定為醫(yī)療器械，何時被判定為藥品包裝材料。同時，隨著認知水平提高，產(chǎn)品屬性也可能發(fā)生變化。例如歐盟在2015年準許預防尿路感染用的甘露糖作為IIa類醫(yī)療器械上市，2017年認為甘露糖通過藥理學作用預防尿路感染，而不是簡單的物理屏障作用，將其作為藥品管理[12]。當出現(xiàn)藥械組合產(chǎn)品的主要作用方式變化的情況，如何對其進行科學合理的監(jiān)管也是尚未解決的問題。為更好解決藥械組合產(chǎn)品的屬性界定問題，根據(jù)《關于調整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關事項的通告》(2019年第28號)，2019年6月1日起，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標準管理中心負責組織開展藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作[13]。

2.2 技術審評

藥械組合產(chǎn)品在提高產(chǎn)品便捷性和改善患者生存質量等方面具有重要作用，對其相關的風險獲益進行合理評估是技術審評的重點。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則》[14]中明確了含藥器械的基本內容和要求。但該指南文件頒布時間較早，現(xiàn)已不能滿足技術審評要求。對比美國FDA頒布了藥械組合產(chǎn)品相關的指南文件十余項，內容涵蓋了組合產(chǎn)品的早期設計、良好的生產(chǎn)操作規(guī)范、上市前申報和上市后監(jiān)測等多個方面[1-3，5，15]。其中有8項指南文件于2017年以后頒布，體現(xiàn)了良好時效性。歐盟在2017年新版法案修訂時也特別關注確保藥械組合類產(chǎn)品的安全性和法規(guī)的一致性[16]。歐盟于近期發(fā)布的《藥械組合產(chǎn)品質量要求指導原則草案》，對藥械組合產(chǎn)品注冊申報相關資料進行說明[6]。

針對具體產(chǎn)品，國內外均頒布產(chǎn)品的相關標準和指導原則，對相關器械和藥物進行說明。如我國發(fā)布《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》，闡述產(chǎn)品的涂層設計、藥物、生物相容性、動物實驗、藥代動力學評價和生產(chǎn)制造等方面內容[16-17]。但藥械組合產(chǎn)品不僅是藥品和醫(yī)療器械的簡單相加，其特有的多樣性、復雜性和創(chuàng)新技術對現(xiàn)有技術審評構成挑戰(zhàn)。如采用納米技術或添加中藥成分和活細胞等的組合產(chǎn)品層出不窮，若技術審評時孤立地按照各自原評價方法審評藥械組合產(chǎn)品，可能導致組合產(chǎn)品的相互作用等關鍵性問題得不到合理公正的評價。目前尚無開發(fā)范例能夠適合所有的藥械組合產(chǎn)品。

3 對藥械組合產(chǎn)品技術審評的思考

世界各國對藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管方式雖有所不同，但藥械組合產(chǎn)品的劃分原則基本相同，對藥械組合產(chǎn)品的上市前技術審評也有共通之處。從產(chǎn)品風險的角度出發(fā)，提出技術審評中關注的4點內容[6，18-20]。

(1)器械的選擇依據(jù)和正確使用。應依據(jù)藥械組合產(chǎn)品的預期用途，適應癥和目標人群選擇藥械組合產(chǎn)品的器械部分。應在申報技術資料中說明選擇該器械的依據(jù)，證明器械在產(chǎn)品發(fā)揮預期用途中的作用。應結合器械的作用原理，如藥物的釋放機制、劑量控制原理和報警功能等，制定與產(chǎn)品性能相關參數(shù)，如抽吸體積、遞送劑量準確性、推動力、針尖穿刺力、密閉性、遞送時間、激發(fā)后針尖長度、激發(fā)力和穿透性能等。應驗證與器械相關的特殊功能，如藥物釋放的確認信號(咔噠聲)、銳器防刺傷裝置和防止超劑量使用的安全鎖等。若產(chǎn)品與軟件共同使用，應共同考慮。

(2)器械和藥品的相容性。在評價藥品和器械間的理化相容性時，應關注所有與藥品接觸的材料，選擇合適的浸提條件。檢測指標應包括藥物的理化相容性，如吸附、溶出和穩(wěn)定性等。若藥械組合產(chǎn)品使用了其他添加劑，如潤滑劑和標簽粘貼劑，應評價該物質對藥物和器械的影響，如硅油可能引起蛋白質類藥物的聚集。需要時，應評價與藥物直接接觸的添加劑毒理學效應，考慮在不同使用環(huán)境和運輸條件下的相容性問題，應評價器械與特定藥物的適應性，如考慮藥品的流變學特征。

(3)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性包括功能測試(每次給藥的準確性、可注射性和軟件兼容性等)、貨架期穩(wěn)定性和模擬運輸條件穩(wěn)定性。需驗證的內容包括微生物限量、無菌性、含量和純度等，還應考慮降解和/(或)振動對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。對可復用的器械，如可替換干粉吸入劑，還應評估多次使用的穩(wěn)定性。

(4)生產(chǎn)加工過程和過程控制。對整個生產(chǎn)加工工藝進行評估，包括所有組成部件和成分在內的，對產(chǎn)品質量產(chǎn)生直接影響的關鍵工藝、技術和包裝工藝等。加工工藝包括產(chǎn)品組裝、藥品的裝填、清洗、涂層、滅菌和去熱原等?？山Y合實驗過程、臨界尺寸、圖紙、初級和多級包裝等信息，評估關鍵工藝點相關的技術參數(shù)、試驗方法和驗證資料。選用的滅菌方法和條件應合理，無菌產(chǎn)品應經(jīng)過確認。

4 展望

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，藥械組合產(chǎn)品種類和數(shù)量不斷增加，帶來新機遇的同時也為該類產(chǎn)品的研發(fā)設計和監(jiān)管帶來新的挑戰(zhàn)。研發(fā)機構和監(jiān)管部門對于該類產(chǎn)品的認識也在不斷完善中，為保證產(chǎn)品的安全有效性，今后還需從風險獲益的角度予以關注，從產(chǎn)品的設計、生產(chǎn)工藝、動物研究和臨床研究等多個方面開展工作。