王麗媛，徐潔，唐小鐵，于洋，孫唯言，戚婷

慢性腎臟疾病(CKD)是臨床繼發(fā)性和原發(fā)性等多種腎臟疾病繼續(xù)發(fā)展的轉(zhuǎn)歸，是難以維持機體平衡的一種臨床綜合征[1]。調(diào)查研究顯示，CKD在我國的發(fā)病率在10%左右，其危害程度僅次于心臟病、腫瘤等疾病，逐漸成為威脅人們生命健康的第三大疾病[2]。從發(fā)病進程方面來講，其疾病發(fā)展可緩慢，也可急速進行性惡化，病情發(fā)展既有“可逆性”，又有“不可逆性”發(fā)展。另外，我國CKD患者>70%存在高血壓，且CKD患者的血壓與其疾病進展、惡化為終末期腎病關(guān)系密切[3-4]。目前對于CKD患者血壓控制也是重要的治療手段，在聯(lián)合用藥過程中，β受體阻滯劑具有較好的降壓效果。近年研究顯示，CKD患者腎小球和腎小管間質(zhì)細胞病理損傷與IL-6等細胞因子關(guān)系密切，另外高尿酸血癥在CKD疾病的發(fā)展及預(yù)后中起著重要的作用[5-6]。據(jù)報道，紅細胞分布寬度(RDW)水平對心力衰竭、心房顫動、外周動脈疾病、缺血性腦血管疾病及急性冠狀動脈綜合征的不良結(jié)局具有較好的預(yù)測效果，另外與慢性腎臟疾病患者的預(yù)后不良及死亡風(fēng)險也存在顯著的相關(guān)性[7]。故本研究分析美托洛爾聯(lián)合治療的慢性腎臟疾病預(yù)后不良與IL-6、RDW及高尿酸血癥的相關(guān)性，為其臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年8月—2018年1月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院腎內(nèi)科收治慢性腎臟疾病患者200例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各100例。2組患者的性別、年齡、病程、BMI、原發(fā)病、吸煙、飲酒史及CKD分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。觀察組再根據(jù)患者預(yù)后情況，將其分為預(yù)后不良亞組(n=28)和預(yù)后良好亞組(n=72)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①所有患者均符合“中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南”中關(guān)于CKD的診斷標準[8]；②所有CKD患者處于G2～G4分期；③所有患者神志清晰且具有一定程度的語言表達能力。(2)排除標準：①入組前進行免疫抑制劑及激素治療者；②妊娠、哺乳期患者；③合并嚴重的惡性腫瘤、系統(tǒng)性疾病者；④合并嚴重糖尿病并發(fā)癥及急性心力衰竭者；⑤合并嚴重的免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病者；⑥合并嚴重的酸堿及水電解質(zhì)紊亂；⑦接受腎臟或透析移植者；⑧短時間內(nèi)隱性或顯性感染者；⑨依從性差，中途退出者。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括碳酸氫鈉維持電解質(zhì)酸堿平衡、促紅細胞生成素糾正貧血、低鹽低蛋白飲食及維持尿酸平衡等。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上外加美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司)降壓治療。4周1個療程，連續(xù)治療6個療程。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清炎性因子水平測定： 于治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心分離得血清，冰箱-75℃條件下保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素(IL-6、IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒購于上海喬羽生物科技有限公司，操作方法嚴格按照說明書執(zhí)行。

1.4.2 外周血RDW水平測定：采用全自動血細胞檢測儀(HF-3800，濟南正榮醫(yī)療器械有限公司)對外周血RDW水平進行測定。

1.4.3 血清尿酸、尿蛋白及GFR水平測定：上述血清采用尿酸酶法測定血清尿酸水平，雙血漿法測定腎小球濾過率 (GFR)，散色比濁法測定24 h尿蛋白含量。

1.4.4 記錄預(yù)后情況： 隨訪1年，記錄所有患者MACE事件發(fā)生情況，包括心源性猝死、需要處理的心律失常、急性心肌梗死、心絞痛及急性心力衰竭等[9]。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均降低，且觀察組較對照組降低更顯著(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較

2.2 2組血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比較 與治療前比較，治療后2組血清尿酸、24 h尿蛋白水平均降低，GFR均升高，且觀察組患者改善較對照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比較

2.3 2組RDW及MAP水平比較 與治療前比較，治療后2組患者RDW及MAP水平均降低，且觀察組降低較對照組更顯著(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后RDW及MAP水平比較

2.4 預(yù)后情況比較 隨訪1年中，觀察組中預(yù)后不良有28例，心源性猝死2例，需要處理的心律失常3例，急性心肌梗死15例，心絞痛5例，急性心力衰竭3例。與預(yù)后良好亞組比較，預(yù)后不良亞組患者的尿酸、IL-6、RDW水平明顯降低，GFR水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表5。

2.5 慢性腎臟疾病預(yù)后不良與血清IL-6、RDW及高尿酸血癥相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson法相關(guān)性分析顯示，美托洛爾聯(lián)合治療的慢性腎臟疾病預(yù)后不良與GFR水平呈正相關(guān)，與IL-6、RDW及尿酸水平呈負相關(guān)(P<0.05)，見表6。

3 討 論

研究顯示，大部分CKD患者均合并有不同程度的高血壓，同時在疾病發(fā)展及治療過程中，其血壓很難控制到預(yù)期最佳水平[10]。經(jīng)過有效的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制及容量負荷糾正后，患者血壓水平仍然未得到較好的控制，此時應(yīng)考慮對機體交感神經(jīng)系統(tǒng)進行干預(yù)[11]。激活CKD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的機制包括在腎組織損傷刺激下的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活及下丘腦調(diào)節(jié)中樞兒茶酚胺的增加等[12]。當機體交感神經(jīng)過度興奮后，會一定程度促進心肌重塑、腎組織損傷加重、心腦血管病風(fēng)險增加及血壓升高等[13]。因此患者交感神經(jīng)過度興奮是并發(fā)高血壓的重要病因。對CKD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性進行有效控制可以較好地控制患者血壓，減輕對靶器官的過度損傷，降低CKD患者心腦血管疾病發(fā)生的幾率，改善預(yù)后[14]。本研究結(jié)果提示，經(jīng)美托洛爾治療的CKD患者相關(guān)指標改善較好，血壓得到較好控制。這可能是由于美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，可對交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活進行有效控制，同時還可通過選擇性阻滯β1受體密度來有效緩解心臟的自主竇性心律和異位起搏點，控制患者血壓，減少對相關(guān)靶器官的損傷，改善預(yù)后[15]。

表5 預(yù)后良好和預(yù)后不良患者治療后相關(guān)指標比較

表6 慢性腎臟疾病預(yù)后不良與血清IL-6、RDW及高尿酸血癥相關(guān)性分析

近年研究顯示，慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)是除肥胖、高血壓、高血糖外，影響CKD患者預(yù)后狀態(tài)的重要影響因素，這種炎性反應(yīng)狀態(tài)可以通過各種途徑調(diào)控CKD疾病的發(fā)展，同時可引起患者出現(xiàn)一定程度的營養(yǎng)不良[16]。另外，這種慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)可以一定程度促使患者血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能及血清脂蛋白變化，影響預(yù)后[17]。這種炎性反應(yīng)并不是由外源性病毒、細菌及真菌引起的，而是由于機體在受到相關(guān)抗原刺激以后，單核/巨噬細胞系統(tǒng)和淋巴細胞被激活，IL-6、TNF-α等細胞因子被釋放，其會加重損傷患者腎臟，形成一種持續(xù)性的微炎性反應(yīng)狀態(tài)，進一步釋放IL-6，促進腎功能損傷[18-19]。本研究結(jié)果顯示，IL-6水平與其預(yù)后呈現(xiàn)一定程度負相關(guān)，這可能是因為血清IL-6可對細胞外基質(zhì)沉淀、足細胞增殖、腎小管間質(zhì)細胞及腎小球系膜細胞進行刺激，最終引發(fā)CKD不斷發(fā)展惡化，加重預(yù)后不良[20]。人體血尿酸的升高可以逐漸引發(fā)慢性腎病，經(jīng)典環(huán)孢素實驗顯示，與單純環(huán)孢素喂養(yǎng)大鼠比較，模型組大鼠的腎功能損傷更為嚴重，其體內(nèi)尿酸水平降低，腎小球濾過率升高，故而血尿酸水平是引發(fā)CKD患者疾病發(fā)展惡化的獨立危險因素，與其預(yù)后不良呈現(xiàn)顯著相關(guān)性[21-22]。本研究結(jié)果顯示，RDW與其預(yù)后不良呈現(xiàn)一定正相關(guān)。這可能是由于RDW可對外周血循環(huán)中血細胞異質(zhì)性指標進行有效反映，主要用于臨床多種類型貧血的鑒別，可對紅細胞的存活和生存產(chǎn)生間接或者直接性的影響，升高RDW水平，進而加重CKD的病理生理過程，與患者預(yù)后具有一定的相關(guān)性[23-24]。

綜上所述，經(jīng)美托洛爾治療的慢性腎臟疾病預(yù)后不良與GFR水平呈正相關(guān)，與IL-6、RDW及尿酸水平呈負相關(guān)，對慢性腎病患者的預(yù)后診斷具有一定的參考價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王麗媛、徐潔：設(shè)計研究方案，實施研究過程，撰寫論文;唐小鐵：提出研究思路，論文審核;于洋、戚婷：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;孫唯言：實施研究過程，進行統(tǒng)計學(xué)分析