張華洋綜述 劉琦審校

幽門螺桿菌(helicobacter pylofi，Hp)是人類常見(jiàn)的致病菌之一，在人群中有較高的感染率。自1983年Marshall和Warren在微氧條件下首次從人體的胃黏膜活體標(biāo)本中找到幽門螺桿菌，Hp感染一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，隨著對(duì)Hp的進(jìn)一步研究，越來(lái)越多的臨床研究表明，Hp感染還在許多胃腸外疾病(包括心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、皮膚疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等)的發(fā)生、發(fā)展中起著一定的作用。

1 幽門螺桿菌感染與心血管疾病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)由于血管內(nèi)皮功能障礙與血管壁同時(shí)重建相關(guān)，伴隨著血壓升高，局部炎性狀態(tài)和血液凝固;均趨向于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，這些斑塊不穩(wěn)定且容易破裂。近期研究發(fā)現(xiàn)，合并幽門螺桿菌感染可能是導(dǎo)致冠心病患者斑塊穩(wěn)定性下降、脂質(zhì)代謝紊亂加劇、炎性反應(yīng)加重的重要因素之一[1]。有學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌感染引起的慢性炎性反應(yīng)是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，幽門螺桿菌在冠心病發(fā)病機(jī)制中的特殊作用被認(rèn)為與其觸發(fā)持續(xù)的慢性炎性狀態(tài)有關(guān)，該狀態(tài)在胃上皮細(xì)胞內(nèi)存在，但也可引起全身性炎性反應(yīng)，但其炎性反應(yīng)的機(jī)制暫不清楚[2-3]。Hp特異性抗體(Hp-Ab)、 抗Hp-CagA抗體(抗 Hp-CagA-Ab)是反映Hp感染是否存在及嚴(yán)重程度的有效抗體，近期一項(xiàng)病例對(duì)照研究中[4]，以冠心病患者119例作為冠心病組、健康體檢者 100例作為正常對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)冠心病組血清中Hp-IgG、抗Hp-CagA-IgG的含量均高于正常對(duì)照組，說(shuō)明幽門螺桿菌感染導(dǎo)致冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，且具體含量與冠脈病變存在密切相關(guān)，另有研究發(fā)現(xiàn)[5]，HP感染者患冠心病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，HP陽(yáng)性患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)為HP陰性患者的2.8倍，HP(+)CagA-IgG(-)患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)為HP陰性患者的2.5倍，而HP(+) CagA-IgG(+)冠心病風(fēng)險(xiǎn)為HP陰性患者的3.3倍。

2 幽門螺桿菌感染與血液系統(tǒng)疾病

2.1 幽門螺桿菌感染與缺鐵性貧血(IDA) 缺鐵性貧血與幽門螺桿菌感染有關(guān)。幽門螺桿菌感染治療指南表明，在幽門螺桿菌感染合并缺鐵性貧血病例中應(yīng)該根除幽門螺桿菌感染[6]。幽門螺桿菌感染導(dǎo)致缺鐵性貧血的機(jī)制尚不清楚，部分國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，幽門螺桿菌感染引發(fā)缺鐵性貧血可能與幽門螺桿菌降低人體內(nèi)維生素C濃度、引起胃上皮凋亡而影響鐵吸收有關(guān)。Xu等[7]證明Hp感染使胃和十二指腸黏膜上皮潰瘍、糜爛及功能紊亂，引起鐵和含鐵蛋白從胃和十二指腸黏膜中流失。 Hershko等[8]證實(shí)64%～75%的IDA和幽門螺桿菌感染患者在根除幽門螺桿菌后IDA完全消失。一項(xiàng)Meta分析指出，幽門螺桿菌根除治療加鐵治療與單純鐵治療比較，療效更好[9]。

2.2 幽門螺桿菌感染與特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP) 特發(fā)性血小板減少性紫癜是一種自身免疫性疾病，其特征是在沒(méi)有其他原因的情況下出現(xiàn)孤立性血小板減少癥。王旭萍等[10]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者根除幽門螺桿菌可使血小板計(jì)數(shù)增加，且根除成功率影響ITP患者血小板計(jì)數(shù)。而Sheema等[11]也有相似的研究結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)[12]，ITP患者幽門螺桿菌感染率為62.5%，健康對(duì)照組幽門螺桿菌感染率為38.3%，ITP組幽門螺桿菌陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于對(duì)照組；而治療組25 例患者中治療有效22 例，對(duì)照組25 例患者中治療有效16 例；且對(duì)照組復(fù)發(fā)率52%，治療組復(fù)發(fā)率20%，表明幽門螺桿菌的根除對(duì)ITP的治療和長(zhǎng)期預(yù)后都有一定幫助。有關(guān)幽門螺桿菌感染導(dǎo)致ITP的致病機(jī)制尚未闡明，但根除幽門螺桿菌為ITP患者的治療提供了一個(gè)全新的治療方案。

3 幽門螺桿菌感染與皮膚疾病

3.1 幽門螺桿菌感染與酒渣鼻 酒渣鼻又稱紅斑痤瘡，是與幽門螺桿菌感染最為相關(guān)的皮膚病之一。它是一種慢性面部皮炎，表現(xiàn)為紅斑和皮膚病變，其特征是大量擴(kuò)張的紅色淺表毛細(xì)血管，稱為毛細(xì)血管擴(kuò)張，其病因尚不清楚。Gravina 等[13]在48.9%的酒渣鼻患者中證實(shí)了幽門螺桿菌感染，而對(duì)照組中只有26.7%的患者感染幽門螺旋桿菌；且96.9%的患者在成功根除幽門螺桿菌后，紅斑痤瘡皮膚病變部分或完全消退。

3.2 幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹 慢性蕁麻疹是指由各種因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時(shí)性炎性充血與組織內(nèi)水腫，病程超過(guò)6周者稱為慢性蕁麻疹。病因常不確定。臨床表現(xiàn)為不定時(shí)地在軀干、面部或四肢發(fā)生風(fēng)團(tuán)和斑塊。發(fā)作從每日數(shù)次到數(shù)日一次不等。陳用軍等[14]證實(shí)，根除HP可提高慢性蕁麻疹的治療效果并減少?gòu)?fù)發(fā)。陳立勇等[15]的研究結(jié)果表明，慢性蕁麻疹患者的幽門螺桿菌感染率明顯高于健康人群。楊靜等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹發(fā)病與Hp 感染相關(guān)，幽門螺桿菌陽(yáng)性患者聯(lián)合抗Hp 四聯(lián)療法有利于治療慢性蕁麻疹。但Zheleznov等[17]提出由胃炎導(dǎo)致的慢性自發(fā)性蕁麻疹，與Hp 的存在無(wú)關(guān)。有關(guān)幽門螺桿菌感染在慢性蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中的作用還不清楚，有研究者認(rèn)為，幽門螺桿菌感染改變胃黏膜通透性，并使機(jī)體免疫應(yīng)答失衡，從而顯著增加了患者暴露于過(guò)敏原的風(fēng)險(xiǎn)。Hp 感染可加重 Th1/Th2 細(xì)胞的免疫反應(yīng)失衡,使細(xì)胞免疫應(yīng)答向Th2型漂移,Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子抑制IgE分泌,而Th2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可直接或間接促使B細(xì)胞合成IgE調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活性,加重或誘發(fā)蕁麻疹，因此也有研究者認(rèn)為[18]，Th1/Th2功能失調(diào)和慢性蕁麻疹存在很大關(guān)系，一旦機(jī)體的Th1/Th2平衡態(tài)遭到破壞，機(jī)體的免疫應(yīng)答會(huì)產(chǎn)生偏離，從而導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的產(chǎn)生。

4 幽門螺桿菌感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

4.1 幽門螺桿菌感染與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。 Huang等[19]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)比未感染者高1.6倍。還有一些研究報(bào)道表示，根除幽門螺桿菌感染對(duì)AD的改善有積極影響[20]。Kountouras等[21]通過(guò)比較幽門螺桿菌感染與非感染患者，發(fā)現(xiàn)AD和幽門螺桿菌感染的載脂蛋白E(ApoE)4多態(tài)性患病率增加，而 ApoE 4多態(tài)性是AD最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子[22]。關(guān)于幽門螺桿菌感染與神經(jīng)病變之間的聯(lián)系，Doulberis等[23]提出假設(shè)，幽門螺桿菌可能通過(guò)胃腸道的快速逆行神經(jīng)通路進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)變性。Wang等[24]將HP濾液注入大鼠或孵化鼠的神經(jīng)母細(xì)胞瘤 N2a細(xì)胞中,對(duì)其Tau蛋白磷酸化水平進(jìn)行測(cè)定, 結(jié)果顯示Hp濾液可導(dǎo)致與AD相關(guān)的Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)出現(xiàn)顯著的過(guò)度磷酸化, 推測(cè)HP可誘導(dǎo)AD樣Tau超磷酸化而參與AD的發(fā)生發(fā)展。

4.2 幽門螺桿菌感染與帕金森病 帕金森病(PD)是由基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元退化引起的。Shen等[25]證明幽門螺旋桿菌感染可能與PD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Huang等[26]的一項(xiàng)研究表明，幽門螺旋桿菌感染與≥60歲的個(gè)體患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，但與<60歲的患者無(wú)關(guān)。幽門螺桿菌感染可能通過(guò)破壞十二指腸黏膜影響左旋多巴生物利用度，從而影響其治療效果[27]。根除感染與左旋多巴的生物利用度更高有關(guān)，并且與更好的臨床效果相關(guān)[28-29]。Hashim 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，根除幽門螺桿菌與左旋多巴聯(lián)合治療比單純左旋多巴療效更好。PD與幽門螺桿菌的關(guān)聯(lián)在文獻(xiàn)報(bào)道中已得到廣泛的研究與論述，幽門螺桿菌的根除對(duì)于PD的治療和預(yù)后均有積極影響，但是幽門螺桿菌感染與PD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性有待進(jìn)一步闡明。

5 幽門螺桿菌感染與其他胃外疾病

5.1 幽門螺桿菌感染與糖尿病 幽門螺桿菌感染也被認(rèn)為與糖脂代謝有關(guān)。但幽門螺桿菌感染在糖尿病(DM)中的作用仍具爭(zhēng)議。Yang等[31]提出幽門螺桿菌感染與DM之間存在相關(guān)性。Horikawa等[32]發(fā)現(xiàn)，存在幽門螺桿菌感染的DM患者血糖控制更差。Kayar等[33]表示糖尿病患者幽門螺桿菌感染率高于正常人群。而Narges等[34]研究表明 ，Hp感染率在糖尿病患者與非糖尿病人群中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究指出幽門螺桿菌感染影響胰島素受體與胰島素結(jié)合，影響胰島素的生物學(xué)效應(yīng)[35]。而Alzahrani等[36]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染對(duì)胰島素敏感性及分泌無(wú)關(guān)。因此，幽門螺桿菌感染與DM的相關(guān)性還需大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究和證實(shí)。

5.2 幽門螺桿菌感染與慢性阻塞性肺疾病 幽門螺桿菌感染與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的關(guān)聯(lián)已被部分學(xué)者認(rèn)同。蔡樹(shù)冰[37]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者幽門螺桿菌感染率高于正常人群，幽門螺桿菌感染可能是COPD的獨(dú)立致病因素。何靜江等[38]也有相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，并認(rèn)為幽門螺桿菌感染能導(dǎo)致肺功能惡化使血氧飽和度降低。王慧敏等[39]以大鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染可加重慢性阻塞性肺疾病的炎性反應(yīng)。Eisa等[40]證實(shí)慢性阻塞性肺疾病與幽門螺桿菌感染密切相關(guān)。

綜上所述，許多胃外疾病與幽門螺桿菌感染有關(guān)。然而，大多數(shù)臨床研究樣本量較小，其中有許多混雜及偏倚，因此無(wú)法確定因果關(guān)系；幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃外疾病的具體發(fā)病機(jī)制也仍不十分清楚。未來(lái)的研究可進(jìn)一步深入研究幽門螺桿菌感染與胃外疾病的關(guān)系，闡明幽門螺桿菌誘發(fā)或促進(jìn)胃外疾病的機(jī)制，為一些疾病的預(yù)防、治療和預(yù)后提供更有效的方案和新的手段。