潘 靜
河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院腫瘤科,鄭州450000
非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)屬肺癌的最常見(jiàn)類(lèi)型,占據(jù)全部肺癌的80%左右,且NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移幾率為30%~50%,治療難度大及預(yù)后差,嚴(yán)重影響患者生命安全[1]。同時(shí),受大氣污染、吸煙及遺傳等多種因素影響,NSCLC發(fā)病率有逐步增高趨勢(shì),NSCLC腦轉(zhuǎn)移患病人數(shù)亦隨之增加[2]。故如何尋找有效方案治療受到臨床高度重視。厄洛替尼屬特異性絡(luò)氨酸激酶抑制物之一,能夠抑制絡(luò)氨酸激酶受體與表皮生長(zhǎng)因子活性,阻止因相關(guān)腫瘤信號(hào)通路激活而致使癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,進(jìn)而延緩患者病情進(jìn)展。同時(shí),王永等[3]研究報(bào)道,以肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)治療可有效切除腫瘤病灶,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。本研究選取108例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,分組對(duì)比,旨在分析肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼對(duì)其的治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。
選取2016年12月—2018年12月間河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院108例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,抽簽法分為對(duì)照組和觀察組,每組54例。觀察組男37例,女17例;年齡39~71歲,平均年齡(54.81±6.93)歲;病理類(lèi)型:大細(xì)胞癌3例,腺鱗癌5例,鱗癌7例,腺癌39例;肺癌原發(fā)灶位置:左下葉8例,左上葉14例,右下葉17例,右中葉4例,右上葉11例;腦轉(zhuǎn)移位置:小腦9例,大腦45例;腦轉(zhuǎn)移病灶類(lèi)型:兩側(cè)病灶4例,同側(cè)多發(fā)病灶5例,孤立性腦轉(zhuǎn)移灶45例;肺癌術(shù)后T分期:T3∶10例,T2∶29例,T1∶15例。對(duì)照組男36例,女18例;年齡38~72歲,平均年齡(55.04±6.38)歲;病理類(lèi)型:大細(xì)胞癌3例,腺鱗癌6例,鱗癌7例,腺癌38例;肺癌原發(fā)灶位置:左下葉9例,左上葉13例,右下葉18例,右中葉4例,右上葉10例;腦轉(zhuǎn)移位置:小腦8例,大腦46例;腦轉(zhuǎn)移病灶類(lèi)型:兩側(cè)病灶5例,同側(cè)多發(fā)病灶5例,孤立性腦轉(zhuǎn)移灶44例;肺癌術(shù)后T分期:T3∶11例,T2∶27例,T1∶16例。兩組患者年齡、病理類(lèi)型、性別、肺癌原發(fā)灶位置、腦轉(zhuǎn)移位置、腦轉(zhuǎn)移病灶類(lèi)型、肺癌術(shù)后T分期等基線(xiàn)資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會(huì)審批通過(guò)。
納入標(biāo)準(zhǔn):均符合《外科學(xué)》中NSCLC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];經(jīng)MRI或CT等影像學(xué)檢查證實(shí)存在腦轉(zhuǎn)移病灶;心電圖、血常規(guī)及肝腎功能檢查均顯示正常;單個(gè)腫瘤最大徑≤4 cm,且轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目<5個(gè);知曉本研究并簽訂同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)估生存時(shí)間<3個(gè)月者;伴有癲癇樣發(fā)作且難以采用抗癲癇藥物進(jìn)行有效控制者;除腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移者;哺乳期與妊娠期女性;并發(fā)其他惡性腫瘤疾病者;依從性差無(wú)法配合完成本研究者。
對(duì)照組采取鹽酸厄洛替尼(Schwarz Pharma Manufacturing,Inc,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20090115)治療:150 mg/d,1次/d,持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或者患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)無(wú)法耐受治療;如果患者顱內(nèi)病灶未進(jìn)展則進(jìn)行繼續(xù)觀察,如果顱內(nèi)病灶出現(xiàn)進(jìn)展則加用腦放療治療,以6 MV X射線(xiàn)加速器治療機(jī)采取平行對(duì)穿兩野全腦照射,2 Gy/次,1次/d,5次/w,總放療劑量40 Gy。觀察組采取肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療:肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù):無(wú)神經(jīng)癥狀者先行肺部手術(shù),存在神經(jīng)癥狀者先采取顱腦手術(shù);兩次手術(shù)間隔時(shí)間為9~35 d,平均(13.62±1.38)d;除9例同側(cè)多發(fā)性或兩側(cè)腦轉(zhuǎn)移灶以γ刀治療之外,其余45例均行開(kāi)顱手術(shù)切除方式治療,腦腫瘤均順利切除;肺部手術(shù):左全肺切除術(shù)2例,中下葉肺切除術(shù)8例,單葉肺切除術(shù)44例。鹽酸厄洛替尼治療方式同對(duì)照組。兩組患者均于治療過(guò)程中采取止痛、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。
治療后隨訪(fǎng)3年,對(duì)比兩組患者復(fù)發(fā)率及治療后1年、2年、3年生存率。
數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
經(jīng)隨訪(fǎng),無(wú)脫落病例。與對(duì)照組相比,觀察組治療后1年、2年、3年生存率均提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。
表1 兩組患者治療后1年、2年、3年生存率情況 例(%)
觀察組治療后3年復(fù)發(fā)20例,復(fù)發(fā)率為37.04%(20/54);對(duì)照組復(fù)發(fā)31例,復(fù)發(fā)率為57.41%(31/54),觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.495,P=0.034)。
腦轉(zhuǎn)移瘤大多數(shù)來(lái)源于肺癌,為神經(jīng)外科常見(jiàn)疾病,而肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后治療方案不能科學(xué)實(shí)施為重要失敗原因之一,目前NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移機(jī)制尚無(wú)明確定論,Kaneda H等[5]研究指出,NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移途徑主要經(jīng)血行轉(zhuǎn)移,由于肺組織血管較豐富,癌細(xì)胞可通過(guò)肺靜脈侵入體循環(huán),沿頸動(dòng)脈或者椎動(dòng)脈上行進(jìn)入腦組織進(jìn)而形成轉(zhuǎn)移病灶。腫瘤細(xì)胞主要會(huì)滯留于大血管終末動(dòng)脈與灰白質(zhì)交界部位,故腦轉(zhuǎn)移瘤在頸動(dòng)脈直接延續(xù)分支(大腦中動(dòng)脈供應(yīng)區(qū))最為多見(jiàn)。而NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療難度大,預(yù)后極差,自然生存期僅1~3個(gè)月,因此尋找有效治療方案引起臨床高度重視。
于NSCLC腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí),約1/3患者屬腦部孤立性病灶,而未出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移灶,因此為進(jìn)行手術(shù)治療提供了一定理論依據(jù)。同時(shí)隨神經(jīng)麻醉、術(shù)中腫瘤功能區(qū)定位、清醒開(kāi)顱等神經(jīng)外科治療技術(shù)不斷發(fā)展,使手術(shù)切除治療腦轉(zhuǎn)移瘤的效果明顯提升。白皓等[6]研究報(bào)道,于NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移綜合治療中采取腫瘤切除手術(shù)治療,患者中位生存期達(dá)18.3個(gè)月,且術(shù)后1年、2年、3年生存率達(dá)84.6%、36.3%、9.1%。提示采取手術(shù)切除治療可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。手術(shù)治療可解除腫瘤對(duì)腦組織造成的壓迫,緩解顱內(nèi)高壓癥狀,改善神經(jīng)機(jī)能狀況,并有助于確定腫瘤病理類(lèi)型指導(dǎo)后續(xù)放化療,故其于NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療具有重要作用。但路長(zhǎng)紅等[7]研究指出,盡管手術(shù)為影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后重要因素之一,但因受病理、生理特點(diǎn)等多種因素影響,仍有部分患者無(wú)法從手術(shù)中獲益。因此應(yīng)嚴(yán)格掌握其手術(shù)適應(yīng)癥為:(1)全身狀況較好,無(wú)嚴(yán)重肝、腎、心等臟器功能異常,可耐受手術(shù);(2)不存在顱外轉(zhuǎn)移;(3)肺部原發(fā)病灶;(4)單個(gè)腫瘤最大徑≤4 cm,且轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目<5個(gè)。同時(shí),腦轉(zhuǎn)移為NSCLC晚期表現(xiàn)之一,故需于切除腦轉(zhuǎn)移瘤之后聯(lián)合其他方法施行綜合治療。絡(luò)氨酸激酶為新型分子靶向治療靶點(diǎn),于NSCLC患者血清和術(shù)后切除病灶中具有較高陽(yáng)性率,尤其是于大細(xì)胞癌、腺癌、鱗癌等NSCLC中,其表達(dá)水平為基礎(chǔ)值3~4倍左右,同腫瘤細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)具有密切關(guān)系。而厄洛替尼為特異性絡(luò)氨酸激酶抑制物,可抑制絡(luò)氨酸激酶受體與表皮生長(zhǎng)因子表達(dá),防止由于相關(guān)腫瘤信號(hào)通路激活而造成癌細(xì)胞復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,控制病情進(jìn)展,加速殘存腫瘤細(xì)胞凋亡,延緩患者病情進(jìn)展,延長(zhǎng)其生存時(shí)間[8]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)隨訪(fǎng)觀察組治療后3年復(fù)發(fā)率為37.04%,低于對(duì)照組,且治療后1年、2年、3年生存率均高于對(duì)照組,充分說(shuō)明采用肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療可明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,減少?gòu)?fù)發(fā)情況。
綜上所述,對(duì)于小細(xì)胞肺癌,予以NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者肺原發(fā)癌及腦轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療效果顯著,可明顯延長(zhǎng)其生存時(shí)間,減少?gòu)?fù)發(fā)情況,值得推廣。但本研究樣本量較少,研究結(jié)果是否具有廣泛效力仍需臨床多中心、多渠道選擇樣本進(jìn)一步探討。