楊 佼 徐晨琛 崔炳南

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院皮膚科，北京，100053

種痘樣水皰病樣淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like lymphoma)，現(xiàn)歸屬于種痘樣水皰病樣淋巴增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV-like LPD),是一種較少見(jiàn)的皮膚淋巴瘤[1]。本病多見(jiàn)于兒童，主要累及面部和四肢等光暴露部位，也可累及軀干和臀部等非光暴露部位，有明顯的季節(jié)性，冬季輕夏季重，皮損呈多形性，可見(jiàn)水腫性紅斑、水皰、結(jié)痂、壞死和凹陷性瘢痕。目前該病國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，多為兒童。本文報(bào)道1例38歲的種痘樣水皰病樣淋巴瘤患者，并就相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

臨床資料患者，男，38歲。因全身反復(fù)皮疹30年，加重1年就診?；颊?歲外出游玩后出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼腫脹，隨后出現(xiàn)散在紅斑、水皰，黃豆大，伴有高熱，水皰破潰后結(jié)痂。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“過(guò)敏性血管炎”，給予對(duì)癥處理，皮疹逐漸消退，遺留凹陷性瘢痕。之后皮疹反復(fù)發(fā)作，每年1～2次，多在夏季發(fā)作，在日曬或勞累后加重，皮損累及范圍逐漸擴(kuò)大，累及面部、四肢，伴有發(fā)熱，體溫38℃～39℃。每次發(fā)作患者服用抗生素、糖皮質(zhì)激素及退熱藥物，可緩解，皮損愈后留有凹陷性瘢痕。1年前皮疹再次發(fā)作，軀干四肢出現(xiàn)水皰、破潰，左下肢明顯腫脹、潰瘍，潰瘍面不愈合，伴高熱，體溫最高39℃，自覺(jué)惡心、乏力，自行口服抗生素及糖皮質(zhì)激素，皮疹不緩解，為求進(jìn)一步診治來(lái)我院。既往糜爛性胃炎病史19年，脾大10年，高血壓病史10年。否認(rèn)蚊蟲(chóng)叮咬史。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。皮膚科檢查：面部散在小米至綠豆大凹陷性瘢痕，四肢泛發(fā)大小不等紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分融合成斑塊，部分表面覆蓋黑色痂皮，同時(shí)可見(jiàn)大量綠豆至蠶豆大的凹陷性瘢痕。左下肢可見(jiàn)約鴿蛋大潰瘍面，邊緣隆起，基底潮紅。左腹股溝可觸及一棗核大淋巴結(jié)。肝脾肋下未觸及(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。尿常規(guī)示尿蛋白：70 mg/dL，紅細(xì)胞(高倍視野)：27.2(0～3)/HP。肝腎功能血脂：轉(zhuǎn)肽酶：69(10～60)U/L，間接膽紅素：3.7(0～3.4)umol/L。EB病毒衣殼抗原IgG抗體：(+)；IgM抗體：(-)。EB病毒抗原IgG抗體：(+)；IgM抗體：(-)。腹部B超：脾大(脾厚：5.0 cm，長(zhǎng)12.5 cm)。胸部CT：雙側(cè)腋下多發(fā)小淋巴結(jié)影，余未見(jiàn)異常。皮損組織病理：真皮全層血管周?chē)捌は轮拘∪~內(nèi)可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞呈灶狀或彌漫浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞中等大小，部分細(xì)胞核大、深染，有異型性，核分裂像6～10個(gè)/HPF，同時(shí)可見(jiàn)少量漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。免疫組化學(xué)染色：CD2(+++)，CD3(++)，CD8(++)，TIA-1(++)，CD56(少量+)，CD20(灶狀+) ，Ki-67>30%。EB病毒原位雜交：陽(yáng)性(圖3)。診斷：種痘樣水皰病樣皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。治療：推薦患者至腫瘤醫(yī)院進(jìn)一步診療，目前患者失訪。

圖1 1a：雙下肢可見(jiàn)泛發(fā)大小不等紅色丘疹、結(jié)節(jié)，部分融合形成斑塊，部分表面覆蓋黑色痂皮，同時(shí)可見(jiàn)大量綠豆至蠶豆大的凹陷性瘢痕；1b：左下肢可見(jiàn)約鴿蛋大潰瘍面，邊緣隆起，基底潮紅圖2 2a：真皮全層血管周?chē)捌は轮拘∪~內(nèi)可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞呈灶狀或彌漫浸潤(rùn)(HE，×10)；2b：淋巴細(xì)胞中等大小，部分細(xì)胞核大、深染，有異型性，核分裂像6～10個(gè)/HPF，同時(shí)可見(jiàn)少量漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,×400)

3a：CD2(+++)；3b：CD3(++)；3c：CD8(++)；3d:CD20(灶狀+)；3e:CD56(少量+)；3f:TIA-1(++)(3a～3f：免疫組化，×100)；3g：Ki-67>30%；3h：EB病毒原位雜交陽(yáng)性(3g～3h：免疫組化,×200)

圖3 免疫組化染色及EBER

討論種痘樣水皰病樣淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like lymphoma)是一種罕見(jiàn)的EB病毒陽(yáng)性淋巴增生性疾病，最早1986 年由Oono等[2]首次報(bào)道，2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)中，其命名為種痘水皰病樣淋巴瘤，并作為一種暫定病種包含在兒童EBV陽(yáng)性淋巴增生性疾病組中[3,4]。2018年WHO皮膚腫瘤組織學(xué)分類(lèi)中將其歸屬于種痘樣水皰病樣淋巴增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV-like LPD)，后者歸屬在慢性活動(dòng)性EB病毒感染(chronic active EBV infection，CAEBV)皮膚表現(xiàn)范疇內(nèi)，CAEBV除了HV-like LPD之外，還包括嚴(yán)重的蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏(severe mosquito bite allergy)。二者均有進(jìn)展為系統(tǒng)性EBV相關(guān)NK/T細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，HV-like LPD主要來(lái)源于T細(xì)胞，而嚴(yán)重的蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏更多的是來(lái)自NK細(xì)胞[1,5]。

本病主要見(jiàn)于亞洲的兒童和青少年，平均診斷年齡為6～8歲，發(fā)病男女比例為2.3∶1，好發(fā)于面部、四肢等曝光部位，也可見(jiàn)于非曝光部位，典型表現(xiàn)為水腫、水皰、潰瘍及凹陷性瘢痕，可以伴有高熱、肝脾腫大、貧血及白細(xì)胞減少。組織病理示：腫瘤細(xì)胞主要為小至中等大小的多形性淋巴樣細(xì)胞，核深染、不規(guī)則，核仁不明顯，核分裂象少見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞密集于真皮層，向上可侵犯表皮，向下可累及皮下脂肪組織，往往呈現(xiàn)血管中心性和血管侵襲性改變[6]。免疫組化方面，腫瘤細(xì)胞選擇性表達(dá)某些T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD2、CD3、CD45RO、CD8，同時(shí)還表達(dá)細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白如TIA-1、顆粒酶B和穿孔素，CD56陽(yáng)性率不恒定，不表達(dá)CD20、CD79α。TCR基因重排多為陽(yáng)性[7]，EBER原位雜交陽(yáng)性，后者也是判斷EB病毒在組織中感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

目前本病的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能與EB病毒(epstein-barr virus，EBV)慢性活動(dòng)性感染或潛伏感染、蚊蟲(chóng)叮咬引起的超敏反應(yīng)有關(guān)。蚊蟲(chóng)叮咬可以誘發(fā)和加重病情，這可能與蚊蟲(chóng)叮咬后刺激EBV感染的淋巴樣細(xì)胞增生有關(guān)。EBV正式名稱為人皰疹病毒 4型 (Human herpes viris 4，HHV-4)，屬于皰疹病毒科。正常成年人群感染率達(dá)95%以上，大部分為潛伏感染。該病毒與腫瘤性疾病有關(guān)。EBV的持久性及其致癌潛力可以歸因于許多因素，包括：①病毒在細(xì)胞中維持其病毒基因組的能力，而不危及宿主生命；②允許逃避宿主免疫系統(tǒng)的策略；③激活細(xì)胞生長(zhǎng)控制通路的能力。當(dāng)EB病毒感染發(fā)病在皮膚組織時(shí)，它可以呈現(xiàn)急性和慢性表現(xiàn),慢性表現(xiàn)包括種痘樣水皰病、種痘樣水皰病樣淋巴瘤等[8]。

本病需與種痘樣水皰病相鑒別，后者皮損局限于日光暴露部位，日曬后加重，多數(shù)患者青春期后可自愈，無(wú)全身癥狀，不繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤。而本病的皮損分布更廣，損害更深，常形成潰瘍和瘢痕，且病情呈進(jìn)行性加重的惡性經(jīng)過(guò)。組織病理上，二者為譜系性疾病，種痘樣水皰病主要累及表皮和真皮淺層，不累及皮下脂肪，也無(wú)異形淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)血管現(xiàn)象。TCR基因重排可為陰性或陽(yáng)性。而本病增生的淋巴細(xì)胞主要在真皮內(nèi)浸潤(rùn)，也常累及皮下脂肪組織；淋巴細(xì)胞呈彌漫性浸潤(rùn)或在小血管、附屬器周?chē)蜕窠?jīng)周?chē)市∑瑺罱?rùn)；可有血管中心性浸潤(rùn)和血管破壞性浸潤(rùn)。免疫組化染色也可協(xié)助鑒別，腫瘤細(xì)胞選擇性表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原：CD2、CD3、CD45RO、CD8。TCR基因重排為陽(yáng)性。兩者通過(guò)臨床病程進(jìn)展、組織病理及免疫組化可以鑒別[9]。除此之外，本病組織病理上還應(yīng)與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)外NKT細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。另外，國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，本病應(yīng)根據(jù)臨床和病理特征將其分為3個(gè)級(jí)別：1級(jí)為良性增生性、2級(jí)為交界性、3級(jí)為腫瘤性。同時(shí)強(qiáng)調(diào)：①細(xì)胞克隆性絕不是判斷HV-like LPD良、惡性和分級(jí)的唯一指標(biāo)，它只是多項(xiàng)指標(biāo)之一，不可過(guò)度依賴，多數(shù)情況下，臨床信息和形態(tài)學(xué)特征更為重要；②雖然HV-like LPD的第3級(jí)已經(jīng)達(dá)到腫瘤的階段，但是否必須采用化療以及采用何種化療仍需謹(jǐn)慎；③盡管 HV-like LPD的分級(jí)有助于臨床選擇治療方法，但對(duì)于如何識(shí)別和預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生更為重要[10]。在診斷和治療時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床和病理結(jié)果，根據(jù)疾病當(dāng)時(shí)的演進(jìn)階段做出判斷和處理。

由于本病發(fā)病率較低，目前尚無(wú)治療共識(shí)或指南。本病的預(yù)后是高度可變的，輕癥患者在沒(méi)有治療干預(yù)的情況下仍可保持穩(wěn)定，重癥患者有全身癥狀如發(fā)熱、消瘦、淋巴結(jié)病變和肝脾腫大，惡性程度高，預(yù)后不佳。目前在皮膚科針對(duì)病情較輕，惡性程度較低的患者，治療藥物包括干擾素、糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥等，治療效果差異較大，伴有多臟器損害的預(yù)后較差[11，12]。張秋鸝等[13]報(bào)道3例HV-like LPD患者，均為成年女性，干擾素和糖皮質(zhì)激素治療有效，但減藥或停藥后均復(fù)發(fā)。

綜上所述，本病報(bào)道較少，發(fā)病率低，發(fā)病機(jī)制不明，部分病例治療困難，預(yù)后較差，需要更多的研究以明確發(fā)病機(jī)制，建立針對(duì)本病的標(biāo)準(zhǔn)療法，以提高患者生存率。