楊 璐 宗亞楠 魏 濱 張利萍 李 民 郭向陽(yáng)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

瑞芬太尼和丙泊酚是臨床麻醉的常用藥物，2種藥物合用時(shí)可能發(fā)生復(fù)雜的藥物間相互作用。響應(yīng)曲面分析法是一種可以定性和定量研究藥物藥效學(xué)相互作用的有效方法[1～3]，我們應(yīng)用這種方法研究瑞芬太尼和丙泊酚藥效學(xué)相互作用規(guī)律[4]，選取抑制強(qiáng)直電刺激(electric tetanic stimulation，ETS)體動(dòng)反應(yīng)EC95和發(fā)生循環(huán)抑制副反應(yīng)EC10組合而構(gòu)建兩藥的濃度配伍范圍。腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)創(chuàng)傷小，手術(shù)時(shí)間較短，要求麻醉起效快，效果充分，而且麻醉恢復(fù)迅速。本研究通過(guò)LC對(duì)擬合的濃度配伍范圍進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法，研究丙泊酚與瑞芬太尼在鎮(zhèn)靜作用上藥效學(xué)相互作用規(guī)律，探討LC靶控輸注丙泊酚與瑞芬太尼的最佳配伍濃度。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：IRB00001052～09093)。選擇2014～2016年北京大學(xué)第三醫(yī)院擇期LC患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：體重超過(guò)理想體重±25%[理想體重(kg)=身高(cm)-100(男性)或105(女性)]，BMI≥30.0；血常規(guī)、肝腎功能異常；對(duì)丙泊酚或阿片類藥物有不良反應(yīng)史；膽堿酯酶異常病史或家族史；藥物及酒精依賴史。100例入選本研究，5例因手術(shù)方式改變、1例因術(shù)中出現(xiàn)過(guò)敏性休克而退出研究。完成臨床觀察及隨訪94例，男40例，女54例。年齡(46.6±12.9)歲。體重(63.8±11.5)kg，身高(166.3±8.3)cm，BMI 23.2±4.1。膽囊息肉樣病變10例，慢性膽囊炎14例，單發(fā)膽囊結(jié)石29例(直徑0.6～2.8 cm)，多發(fā)膽囊結(jié)石41例。18例合并原發(fā)性高血壓，16例合并糖尿病，無(wú)梗阻性黃疸、胰腺炎和膽管炎等合并癥。

1.2 方法

1.2.1 靶控輸注濃度的選擇 本研究為前瞻性開放式臨床研究。入選患者按照順序依次選擇表1(來(lái)自抑制ETS體動(dòng)反應(yīng)EC95和發(fā)生循環(huán)抑制副反應(yīng)EC10組合而構(gòu)建的濃度配伍范圍[4])藥物濃度組合作為麻醉誘導(dǎo)的起始濃度。使用靶控輸注系統(tǒng)(Base Primea，德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)給藥，丙泊酚和瑞芬太尼分別采用Marsh藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和Minto藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)置血漿濃度為靶控輸注濃度。

表1 應(yīng)用ETS和循環(huán)抑制副作用構(gòu)建的瑞芬太尼和丙泊酚配伍濃度

1.2.2 麻醉前準(zhǔn)備 患者入手術(shù)室后開放靜脈通路，輸注乳酸林格氏液 8～10 ml/kg。監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)、有創(chuàng)血壓(invasive blood pressure, IBP)和腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。以受試者入室平靜20 min后IBP、心率(heart rate，HR)、SpO2和BIS值作為基礎(chǔ)值。

1.2.3 麻醉誘導(dǎo) 面罩吸氧，按照丙泊酚與瑞芬太尼濃度組合進(jìn)行雙通道靶控輸注，每20 s進(jìn)行意識(shí)評(píng)估，至警醒/鎮(zhèn)靜(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)評(píng)分≤1分(即拍擊或晃動(dòng)患者身體無(wú)反應(yīng))，記錄從開始給藥到OAA/S≤1分的時(shí)間間隔，為意識(shí)消失時(shí)間(time to loss of consciousness, TLOC)。當(dāng)OAA/S≤1分且BIS≤60后靜脈推注羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，輔助控制呼吸>90 s后，應(yīng)用直接喉鏡行氣管插管。當(dāng)靶控輸注操作系統(tǒng)提示血漿靶濃度與效應(yīng)室靶濃度達(dá)平衡5 min后，如受試者OAA/S>1分或BIS值>60，將丙泊酚的輸注靶濃度上調(diào)1 μg/ml直至OAA/S≤1分和BIS≤60。記錄氣管插管BIS、HR與IBP變化。

1.2.4 麻醉維持 術(shù)中維持BIS值40～60。若BIS<40下調(diào)丙泊酚輸注靶濃度1 μg/ml，BIS>60則上調(diào)丙泊酚輸注靶濃度1 μg/ml。術(shù)中若IBP和(或)HR的波動(dòng)幅度大于基礎(chǔ)值30%，調(diào)整瑞芬太尼輸注靶濃度1 ng/ml。平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure, MAP)<60 mm Hg或HR<50次/min提示循環(huán)抑制，給予麻黃素和(或)阿托品糾正。麻醉結(jié)束前45 min不追加肌松劑，手術(shù)結(jié)束前20 min靜注芬太尼0.05 mg。手術(shù)結(jié)束時(shí)將兩藥物靶濃度調(diào)整至誘導(dǎo)時(shí)水平，并確保血藥濃度達(dá)平衡后5 min停藥。

1.2.5 麻醉蘇醒 OAA/S≥3分(大聲呼喚姓名有反應(yīng))為麻醉蘇醒。記錄停止靶控輸注至OAA/S≥3分的時(shí)間間隔為意識(shí)恢復(fù)時(shí)間(time to recovery of consciousness，TROC)。

1.2.6 術(shù)后隨訪 分別在術(shù)后6、24 h對(duì)患者進(jìn)行隨訪，了解知曉和其他副作用的發(fā)生情況。

1.3 藥效動(dòng)力學(xué)分析

應(yīng)用響應(yīng)曲面模型定性和定量求算瑞芬太尼與丙泊酚在TLOC和TROC的藥效學(xué)相互作用規(guī)律，具體藥效學(xué)模型參見參考文獻(xiàn)[4～6]。應(yīng)用NONMEM 軟件 (version Ⅵ, level 1.1, ICON, Ellicott City, MD, USA)求算藥效學(xué)模型中的6個(gè)參數(shù)，分別為β0、β1、β2、β3、C50，prop和C50，remi。

1.4 求算丙泊酚與瑞芬太尼的最佳配伍劑量范圍

應(yīng)用R軟件求算藥效調(diào)整滿意后的瑞芬太尼與丙泊酚濃度組合的95%可信區(qū)間圖形。藥效調(diào)整滿意是指同時(shí)滿足以下條件：麻醉誘導(dǎo)滿意、可以耐受LC的手術(shù)刺激，BIS值維持在40～60，無(wú)明顯的循環(huán)抑制副作用。

將上述圖形與TLOC≤5 min、TROC≤10 min的3個(gè)圖形取交集，獲得丙泊酚與瑞芬太尼最佳靶控濃度配伍范圍。范圍內(nèi)的瑞芬太尼和丙泊酚濃度組合可以為L(zhǎng)C提供滿意的麻醉，同時(shí)誘導(dǎo)和蘇醒快速。

2 結(jié)果

2.1 滿足麻醉誘導(dǎo)和術(shù)中麻醉效果滿意的丙泊酚和瑞芬太尼靶控濃度區(qū)間

以表1的濃度組合作為丙泊酚和瑞芬太尼靶控輸注的起始輸注濃度，根據(jù)患者對(duì)傷害性刺激HR、IBP和BIS變化對(duì)藥物靶控濃度進(jìn)行調(diào)整：丙泊酚濃度≥5 μg/ml復(fù)合小劑量瑞芬太尼，45例中43例BIS<40；靶控輸注丙泊酚2 μg/ml復(fù)合瑞芬太尼6～10 ng/ml，給予氣管插管刺激時(shí)，25例中2例BIS值呈一過(guò)性上升，術(shù)中BIS均維持在40～60。3例(3.2%)意識(shí)消失前出現(xiàn)呼吸暫停；7例(7.4%)麻醉誘導(dǎo)期間出現(xiàn)循環(huán)抑制，其中4例使用血管活性藥物；21例(22.3%)主訴注射痛；7例(7.4%)出現(xiàn)多語(yǔ)和不自主活動(dòng)。術(shù)后隨訪無(wú)知曉發(fā)生。

圖1中陰影區(qū)域內(nèi)的丙泊酚和瑞芬太尼濃度組合可以滿足95%的患者麻醉誘導(dǎo)滿意、BIS 40～60、可耐受LC的傷害性刺激，且無(wú)明顯的循環(huán)抑制副作用。

2.2 丙泊酚與瑞芬太尼在鎮(zhèn)靜作用上的藥效學(xué)相互作用

丙泊酚與瑞芬太尼靶控輸注，TLOC和TROC響應(yīng)曲面模型參數(shù)的擬合值見表2。擬合結(jié)果顯示β3均大于1，提示2種藥物在TLOC和TROC的藥效水平呈明顯的協(xié)同作用。圖2、3陰影部分分別為患者TLOC≤5 min和TROC≤10 min的瑞芬太尼與丙泊酚靶控濃度組合。

2.3 丙泊酚與瑞芬太尼的最佳配伍劑量范圍

將圖1～3圖形取交集，陰影區(qū)域內(nèi)的瑞芬太尼和丙泊酚濃度組合可以滿足TLOC≤5 min、TROC≤10 min、95%患者麻醉誘導(dǎo)滿意、BIS維持在40～60且對(duì)LC的傷害性刺激無(wú)應(yīng)激反應(yīng)，無(wú)明顯麻醉藥物不良反應(yīng)(圖4)，即丙泊酚與瑞芬太尼在LC麻醉中的最佳靶控濃度配伍范圍。最佳濃度配伍范圍：丙泊酚2 μg/ml伍用瑞芬太尼6～10 ng/ml,丙泊酚3 μg/ml伍用瑞芬太尼3～5 ng/ml,丙泊酚4 μg/ml伍用瑞芬太尼3 ng/ml,丙泊酚4.5 μg/ml伍用瑞芬太尼2.6 ng/ml。

表2 丙泊酚和瑞芬太尼在TLOC和TROC的響應(yīng)曲面模型參數(shù)擬合值

C50，prop和C50，remi分別是單獨(dú)使用丙泊酚或瑞芬太尼使50%的患者產(chǎn)生藥效反應(yīng)時(shí)的藥物濃度；β0、β1、β2是與冪次相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)常數(shù)；β3是定性和定量反映丙泊酚與瑞芬太尼相互作用的指標(biāo)；RSE 是殘留誤差； Inter-Occsn S.D.反映個(gè)體內(nèi)/實(shí)驗(yàn)間隨機(jī)誤差

圖1 麻醉效果滿意且無(wú)明顯循環(huán)抑制副作用的丙泊酚和瑞芬太尼靶控輸注濃度95%可信區(qū)間 圖2患者TLOC≤5 min的瑞芬太尼與丙泊酚靶控濃度組合 圖3 患者TROC≤10 min的瑞芬太尼與丙泊酚靶控濃度組合 圖4 丙泊酚與瑞芬太尼在LC術(shù)中最佳靶控濃度配伍范圍

2.4 手術(shù)情況

手術(shù)時(shí)間(43±19)min，出血量(12±7)ml。除麻醉誘導(dǎo)期間4例出現(xiàn)MAP<60 mm Hg或HR<50次/min，給予麻黃素10～15 mg(2例)或阿托品0.5～1 mg(2例)，其余患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

3 討論

LC創(chuàng)傷小，手術(shù)時(shí)間短，安全有效快速的麻醉方案對(duì)于患者術(shù)后恢復(fù)和提高手術(shù)室工作效率具有重要的作用。本研究以擇期LC患者為研究對(duì)象，旨在創(chuàng)建麻醉滿意、誘導(dǎo)和蘇醒快速的丙泊酚和瑞芬太尼的最佳濃度配伍范圍。

本研究應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法研究丙泊酚和瑞芬太尼在TLOC和TROC的相互作用。響應(yīng)曲面分析法可以定性和定量的分析藥物間的相互作用[7～14]，展現(xiàn)出多種藥物不同劑量水平與不同藥效水平之間的關(guān)系，優(yōu)于傳統(tǒng)的等輻射分析法[15]、分?jǐn)?shù)分析法[16]和平行線分析法[17]。表2顯示丙泊酚與瑞芬太尼靶控輸注時(shí)TLOC和TROC響應(yīng)曲面模型參數(shù)的擬合值。β3是定性和定量的反映丙泊酚與瑞芬太尼相互作用的指標(biāo)，β3大于1, 等于1, 小于1分別代表藥物相互作用中的協(xié)同作用、相加作用及拮抗作用。在TLOC和TROC的響應(yīng)曲面模型參數(shù)擬合值中，β3分別為5.00和6.18，表示兩藥聯(lián)合應(yīng)用在TLOC和TROC的藥效上表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)靶控輸注丙泊酚使50%的患者自給藥到5 min意識(shí)消失的血漿靶濃度為1.21 μg/ml；單獨(dú)靶控輸注丙泊酚血漿靶濃度1.97 μg/ml，50%的患者在停藥10 min意識(shí)恢復(fù)。由響應(yīng)曲面三維模型可以擬合出單獨(dú)應(yīng)用丙泊酚2、3、4、5、6、7、8 μg/ml時(shí)，平均TLOC分別為19.52、7.86、4.74、2.78、1.36、0.55、0.38 min。耿志宇等[18]報(bào)道單純靶控輸注丙泊酚麻醉誘導(dǎo)，病人意識(shí)消失時(shí)丙泊酚血漿靶濃度是(3.7±0.7)μg/ml，TLOC為(4.7±7.2)min。與本研究單純靶控輸注4 μg/ml TLOC為4.74 min的擬合結(jié)果相似。

關(guān)于意識(shí)消失時(shí)瑞芬太尼EC50值報(bào)道不一。本研究結(jié)果顯示，在意識(shí)消失模型中,單獨(dú)應(yīng)用瑞芬太尼血漿濃度為10.98 ng/ml時(shí)，可以使50%的患者在5 min意識(shí)消失；在意識(shí)恢復(fù)模型中，單獨(dú)應(yīng)用瑞芬太尼血漿濃度為20.0 ng/ml，50%的患者在停藥10 min后意識(shí)恢復(fù)。此結(jié)果提示單獨(dú)應(yīng)用臨床劑量的瑞芬太尼無(wú)法提供滿意的鎮(zhèn)靜。

本研究顯示丙泊酚血漿靶濃度≥5 μg/ml并復(fù)合瑞芬太尼時(shí)，BIS值通常<40。為達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜深度防止術(shù)中知曉，多數(shù)研究推薦以BIS≤60為目標(biāo)，但是沒有關(guān)注過(guò)度鎮(zhèn)靜可能帶來(lái)的后果。Monk等[19]研究麻醉管理與非心臟手術(shù)后1年死亡率的關(guān)系，累積1 h的深度鎮(zhèn)靜BIS<45的死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為1.244(P=0.0121)。因此，選擇合適的鎮(zhèn)靜藥物劑量，避免過(guò)度鎮(zhèn)靜具有重要的臨床意義。我們以往的ETS研究未監(jiān)測(cè)BIS值，因此，應(yīng)該將BIS監(jiān)測(cè)引入到參考范圍內(nèi)，以實(shí)施更安全合理的臨床麻醉。

靶控輸注丙泊酚2 μg/ml復(fù)合瑞芬太尼6～10 ng/ml，應(yīng)用直接喉鏡行氣管插管刺激時(shí)，2例BIS值出現(xiàn)一過(guò)性上升，其余各項(xiàng)藥效學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)均穩(wěn)定，麻醉維持過(guò)程中BIS值維持在40～60，術(shù)后隨訪無(wú)知曉發(fā)生。術(shù)中知曉發(fā)生率為0.1%～0.2%[20，21]，知曉對(duì)患者心理創(chuàng)傷巨大，因此，應(yīng)避免知曉的發(fā)生。Lequeux等[22]報(bào)道低濃度丙泊酚(1.3±0.4)μg/ml復(fù)合相對(duì)大劑量瑞芬太尼(8 ng/ml)施行全靜脈麻醉安全有效，并不增加內(nèi)隱和外顯知曉率。Ekman等[21]報(bào)道發(fā)生知曉的2例受試者BIS>60且持續(xù)4 min以上。因此，低濃度丙泊酚復(fù)合相對(duì)高濃度瑞芬太尼時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)BIS。

本研究表明，我們前期擬合的丙泊酚與瑞芬太尼抑制ETS(模擬切皮刺激)體動(dòng)反應(yīng)EC95濃度組合，可以很好地抑制LC的傷害性刺激。丙泊酚濃度≥5 μg/ml復(fù)合靶控輸注瑞芬太尼，多數(shù)患者BIS<40，與前期研究構(gòu)建ETS體動(dòng)反應(yīng)的響應(yīng)曲面圖形時(shí)未監(jiān)測(cè)BIS值有關(guān)。丙泊酚與瑞芬太尼循環(huán)抑制反應(yīng)EC10的響應(yīng)曲面擬合值，可以很好預(yù)測(cè)麻醉期間的循環(huán)抑制副作用。

本研究存在的缺陷：未分析丙泊酚與瑞芬太尼藥動(dòng)學(xué)相互作用；丙泊酚與瑞芬太尼的血漿濃度是根據(jù)Marsh和Minto藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算得到，不是實(shí)測(cè)濃度；沒有考慮協(xié)變量對(duì)藥效學(xué)相互作用的影響。因此，可能存在一定的偏差。

我們的研究結(jié)果表明，應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法可以定性和定量的分析麻醉藥物的相互作用。丙泊酚(2～9 μg/ml)與瑞芬太尼(1～10 ng/ml)在TLOC和TROC的藥效指標(biāo)上，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。根據(jù)藥效學(xué)觀察指標(biāo)修正丙泊酚與瑞芬太尼的濃度組合，以受試者TLOC≤5 min，TROC≤10 min，使95%患者BIS維持在40～60，對(duì)麻醉誘導(dǎo)和LC的傷害性刺激無(wú)應(yīng)激反應(yīng)，無(wú)明顯循環(huán)抑制不良反應(yīng)為目標(biāo)，求算出瑞芬太尼與丙泊酚的最佳配伍靶控濃度范圍為：丙泊酚濃度2 μg/ml(推薦行BIS監(jiān)測(cè))伍用瑞芬太尼濃度6～10 ng/ml，丙泊酚濃度3 μg/ml伍用瑞芬太尼濃度3～5 ng/ml，丙泊酚濃度4 μg/ml伍用瑞芬太尼濃度3 ng/ml，丙泊酚濃度4.5 μg/ml伍用瑞芬太尼濃度2.6 ng/ml。