陳越，張冬穎

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，重慶）

0 引言

雙抗血小板治療(dual-antiplatelet therapy,DAPT)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(perutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的常規(guī)治療策略，而上消化道出血是DAPT最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。若合并幽門(mén)螺旋桿菌（helicobater pylori，HP）感染會(huì)增加DAPT患者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)?？笻P治療可降低PCI術(shù)后DAPT患者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論已被國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究所證實(shí)。而國(guó)外研究中關(guān)于使用質(zhì)子泵抑制劑(proton peum inhibitors，PPI)對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者上消化道出血的影響則存在不同觀點(diǎn)。本文就其研究進(jìn)展做一綜述。

1 上消化道出血與PCI術(shù)后DAPT患者的全因死亡率密切相關(guān)

上消化道出血的發(fā)生使PCI術(shù)后DAPT患者的全因死亡率明顯增加。DAPT是指阿司匹林加一種血小板P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)。DAPT增加心血管獲益的同時(shí)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其中以上消化道出血最為常見(jiàn)。DAPT持續(xù)時(shí)間愈長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)愈大。我國(guó)2016年冠狀動(dòng)脈介入指南中建議藥物洗脫支架DAPT至少12個(gè)月[1]。一項(xiàng)觀察性研究[2]納入了549 298例PCI術(shù)后DAPT患者，旨在探討PCI術(shù)后DAPT患者院內(nèi)消化道出血的預(yù)測(cè)因子和臨床結(jié)果。結(jié)論顯示：院內(nèi)消化道出血共發(fā)生480例（0.09%）。發(fā)生院內(nèi)消化道出血且存活超過(guò)30天患者的1年內(nèi)全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)較未出血患者明顯增加（HR 1.49；95%CI 1.07,2.09）。與此項(xiàng)研究結(jié)論一致的是另一項(xiàng)前瞻性ADVATDES研究[3]，該研究納入了8 582例PCI術(shù)后DAPT患者，旨在探討PCI術(shù)后DAPT患者院外出血的影響因素及結(jié)果。與上述觀察性研究不同的是，ADVAT-DES研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年。結(jié)論為：隨訪至院外300天時(shí)，有535名患者（6.2%）發(fā)生院外出血，消化道出血（61.7%）是院外出血最常見(jiàn)的來(lái)源。繼續(xù)隨訪至2年，發(fā)現(xiàn)院外出血相較于院外心肌梗死使患者2年全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加了2.6倍（HR 5.03；P＜0.0001）。這兩項(xiàng)研究均表明上消化道出血會(huì)明顯增加PCI術(shù)后DAPT患者的死亡率，而發(fā)生上消化道出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：HP感染、老年、使用非甾體抗炎藥、使用小劑量阿司匹林、其他抗血小板藥物或口服抗凝劑等。有資料顯示：HP感染在消化性潰瘍出血患者中占43%～56%[4]?？梢?jiàn)HP感染與上消化道出血密切相關(guān)。

2 HP感染與上消化道出血的關(guān)系

HP感染是上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HP是一種螺旋狀、鞭毛狀的革蘭氏陰性菌，主要定植于人的胃內(nèi)。HP感染了全世界約50%的人口，使其成為人類(lèi)最普遍的感染，特別是在發(fā)展中國(guó)家，其流行率估計(jì)在80%左右。HP感染可通過(guò)侵入性方法:胃鏡檢查（組織學(xué)、培養(yǎng)學(xué)、聚合酶鏈反應(yīng)、快速尿素酶試驗(yàn)）或非侵入性方法（糞便抗原試驗(yàn)、尿素呼氣試驗(yàn)和血清學(xué)）進(jìn)行診斷[5]。HP胃炎引起胃黏膜慢性炎癥，是多種疾病的病因，包括萎縮性胃炎、胃癌等，與上消化道出血也密切相關(guān)[6]。歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)指南[7]推薦：基于消化性潰瘍是最常見(jiàn)的急性非靜脈曲張性上消化道出血的病因，而HP感染是消化性潰瘍疾病的主要病因。對(duì)于繼發(fā)于消化性潰瘍的非靜脈曲張性上消化道出血患者，在檢測(cè)到HP時(shí)開(kāi)始適當(dāng)?shù)目股刂委?，以調(diào)查急性環(huán)境中是否存在HP感染。對(duì)急性期陰性的患者應(yīng)重新檢測(cè)HP以成功根除HP（強(qiáng)有力的推薦，高質(zhì)量的證據(jù)）。一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)在出血性消化性潰瘍中HP感染與非甾體抗炎藥使用的相互作用的系統(tǒng)綜述[8]，收集了1989年1月至2004年6月在Medline上發(fā)表的相關(guān)全文。結(jié)果顯示：在21項(xiàng)研究（n=10146）中的非甾體抗炎藥使用患者中，HP陽(yáng)性較HP陰性更易發(fā)生單純性消化性潰瘍（OR，2.17），HP陽(yáng)性患者較HP陰性更易發(fā)生非復(fù)雜消化性潰瘍（OR，1.81）。在6項(xiàng)年齡匹配的對(duì)照研究中，不論是否使用非甾體抗炎藥，HP陽(yáng)性的患者比HP陰性的患者（OR，4.03）更易患潰瘍。在17項(xiàng)評(píng)估潰瘍出血的研究（n=4084）中，與對(duì)照組相比，無(wú)論有無(wú)HP感染，出血患者中非甾體抗炎藥使用更為頻繁（OR，5.13）。結(jié)論為：HP感染和非甾體抗炎藥使用是消化性潰瘍合并出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與上述研究結(jié)果一致的是，日本的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[9]納入了包括230名經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的消化性潰瘍出血患者和920名年齡和性別匹配的對(duì)照（1:4），也得出了相同的結(jié)論：HP感染及非甾體抗炎藥使用是消化性潰瘍出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 DAPT患者合并HP感染與上消化道出血的關(guān)系

HP感染增加了DAPT患者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。在2008年ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治療和非甾體類(lèi)抗炎藥相關(guān)性胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的專(zhuān)家共識(shí)[10]中，建議在開(kāi)始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，對(duì)有消化道潰瘍病史的患者進(jìn)行HP檢測(cè)并根除HP。同時(shí)建議在胃腸道出血高?；颊咧惺褂肞PI和在有潰瘍病史的患者中根除HP。基于后續(xù)研究[11-14]顯示的HP感染可增加DAPT患者的消化道事件發(fā)生率這一事實(shí)，2010年11月，ACCF/ACG/AHA對(duì)該專(zhuān)家共識(shí)進(jìn)行了更新[15]，明確指出HP感染會(huì)增加DAPT患者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。雖該文件未直接建議對(duì)DAPT患者進(jìn)行抗HP治療，但保留了對(duì)有上消化道疾病病史的DAPT患者進(jìn)行PPI治療的建議，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。兩份文件均未涉及對(duì)DAPT患者進(jìn)行抗HP或PPI治療的推薦力度，因此局限了在臨床中的應(yīng)用。

表1 各研究上消化道出血結(jié)局匯總表

4 國(guó)內(nèi)研究—抗HP治療可降低PCI術(shù)后DAPT患者的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)

王文遠(yuǎn)等研究[16]納入了在濮陽(yáng)市人民醫(yī)院行PCI術(shù)的1 600例DAPT患者，在PCI術(shù)后使用C13呼氣試驗(yàn)進(jìn)行HP檢測(cè)，將患者分為HP陽(yáng)性治療組（n=460）、HP陽(yáng)性對(duì)照組（n=468）和HP陰性組（n=488），HP陽(yáng)性治療組進(jìn)行四聯(lián)（PPI+克拉霉素+阿莫西林+鉍劑）根除HP治療，觀察三組患者上消化道出血情況。隨訪1年發(fā)現(xiàn)：上消化道出血率：HP陽(yáng)性治療組（2.83%）＜HP陰性組（5.53%）＜HP陽(yáng)性對(duì)照組（10.25%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論為：對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者，抗HP治療可明顯降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，而且可改善PCI患者近遠(yuǎn)期預(yù)后效果。

隨后劉靜等研究[17]納入了在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行PCI術(shù)的1 482例DAPT患者，旨在探討HP感染與PCI術(shù)后DAPT誘發(fā)上消化道出血的關(guān)系。將患者分為HP陽(yáng)性治療組（n=387）、HP陽(yáng)性非治療組（n=534）和 HP陰性組（n=561），HP陽(yáng)性治療組進(jìn)行根除HP治療，隨訪1年，對(duì)比上消化道出血發(fā)生率：HP陽(yáng)性非治療組（5.2%）＞HP陽(yáng)性治療組（1.8%）=HP陰性組（1.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。結(jié)論為：抗HP治療可降低PCI術(shù)后DAPT患者的上消化道出血率。與王文遠(yuǎn)等研究不同，劉靜等研究是一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)，使用C14呼氣試驗(yàn)進(jìn)行HP檢測(cè)及三聯(lián)（奧美拉唑+克拉霉素+阿莫西林）抗HP治療。

以上兩項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究均為單中心、非隨機(jī)研究，隨訪時(shí)間較短（1年），具有一定的缺陷。但兩項(xiàng)研究均納入了上千例PCI術(shù)后DAPT患者，證實(shí)了抗HP治療可降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)，為臨床提供了有利的參考價(jià)值。與國(guó)內(nèi)不同，因國(guó)外飲食大多采用分餐制，HP感染率總體較國(guó)內(nèi)低，因此國(guó)外尚無(wú)抗HP治療對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者上消化道出血影響的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外研究均側(cè)重于PPI治療對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者上消化道出血的影響。

5 國(guó)外研究—PPI治療對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者發(fā)生上消化道出血的影響

目前國(guó)外研究針對(duì)PPI治療對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者上消化道出血的影響有兩種觀點(diǎn)(研究匯總詳見(jiàn)表1)：可降低上消化出血風(fēng)險(xiǎn)；可能或不能降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

5.1 PPI治療可降低PCI術(shù)后DAPT患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)

2010年的COGEN試驗(yàn)[18]將3 761名DAPT患者分為奧美拉唑組（n=1 876）和安慰劑組（n=1 885），隨訪原發(fā)性胃腸道終點(diǎn)事件（顯性或隱匿性出血、胃十二指腸潰瘍或糜爛、梗阻或穿孔）和主要心血管終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、血運(yùn)重建或中風(fēng)死亡）。奧美拉唑組胃腸道終點(diǎn)事件發(fā)生率為1.1%，安慰劑組為 2.9%（HR 為 0.34；95%CI 0.18，0.63；P=0.001）。提示：PCI術(shù)后DAPT患者中，預(yù)防性使用PPI可降低上消化道出血發(fā)生率。該研究作為一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，具有較強(qiáng)說(shuō)服力。但因資金原因研究提前終止，隨訪時(shí)間較短（≤341天），事件數(shù)量低于預(yù)期。且研究未觀察氯吡格雷CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)上消化道出血的影響，并且研究?jī)H選用一種PPI，不能判定其他PPI是否具有相似作用。

在COGENT試驗(yàn)基礎(chǔ)上，2016年的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[19]將3 752例PCI術(shù)后DAPT患者分為阿司匹林低劑量組（≤100mg，n=2 480；66.1%）和阿司匹林高劑量組（＞100mg，n=1 272；33.9%），主要胃腸道和心血管終點(diǎn)事件分別為復(fù)合性上消化道事件和主要不良心臟事件。結(jié)論為：DAPT患者中，無(wú)論阿司匹林使用劑量，PPI均可以減少其胃腸道終點(diǎn)事件發(fā)生率。與COGENT試驗(yàn)不同，該試驗(yàn)是一項(xiàng)單盲試驗(yàn)，隨訪時(shí)間更短（≤180天）。研究重點(diǎn)在于評(píng)估PPI在不同劑量阿司匹林患者中對(duì)胃腸道事件的影響，但也進(jìn)一步驗(yàn)證了PPI治療可降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)。

而后2018年西班牙的一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究[20]納入了1 920例患者，分為明確診斷上消化道出血的病例組（n=577，91.6%合并HP感染）和性別、年齡匹配的未發(fā)生上消化道出血的對(duì)照組(n=1 343，80.6%合并HP感染)，旨在評(píng)估PPI對(duì)于非甾體類(lèi)抗炎藥、單抗以及雙抗血小板治療相關(guān)性上消化道出血的影響。研究通過(guò)回顧性分析患者既往服用PPI、非甾體類(lèi)抗炎藥、單抗以及雙抗血小板藥物的情況，將每種藥物使用劑量、胃腸道損傷藥物的使用和上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)三種變量進(jìn)行函數(shù)模型計(jì)算。發(fā)現(xiàn)：只有完全依賴(lài)PPI才能預(yù)防藥物性上消化道出血。該研究為非隨機(jī)、非全球性試驗(yàn)，回顧性的研究設(shè)計(jì)使研究本身的說(shuō)服力較低。加之總樣本量少，且病例組中DAPT患者僅有245例，導(dǎo)致PPI在DAPT患者中可降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論具有一定的局限性。

最近發(fā)表的2019年丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究1[21]，納入了46 301例心肌梗死后DAPT患者，根據(jù)2015年ESC指南標(biāo)準(zhǔn)，只有35%的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者（胃腸道出血史、長(zhǎng)期非甾體抗炎藥使用史、長(zhǎng)期皮質(zhì)類(lèi)固醇使用史或兩個(gè)及以上危險(xiǎn)因素：年齡＞65歲、消化不良、胃食管反流病，以及長(zhǎng)期飲酒）接受PPI治療?？?年出血風(fēng)險(xiǎn)為1.0%（95%CI 0.9，1.1），高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的1年出血風(fēng)險(xiǎn)為1.7%（95%CI 1.5，2.0）。與未經(jīng)治療相比，PPI治療組與上消化道出血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.62（CI 0.48，0.77），相應(yīng)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差為0.44%（CI 0.39，0.48）。對(duì)于高危患者，PPI治療與類(lèi)似的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差相關(guān)［0.47%（CI 0.43，0.51）］。結(jié)論為：PPI可減少PCI術(shù)后DAPT患者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)總體出血風(fēng)險(xiǎn)較低，因此PPI治療應(yīng)更多用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者。盡管在整個(gè)研究期間PPI使用了，但在被確定為高上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)患者中，其使用量仍少于指南推薦的使用量。該研究是一項(xiàng)全球性、前瞻性研究，樣本量大，所有患者均為PCI術(shù)后DAPT患者，使研究結(jié)果有相當(dāng)?shù)目尚哦?。不足之處在于研究存在PPI適應(yīng)癥的混雜影響，且患者均為出院后7天進(jìn)入研究，未評(píng)估早期出血風(fēng)險(xiǎn)（即住院期間及出院后7天內(nèi)發(fā)生的出血）。

綜上，上述四項(xiàng)研究均針對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者，證明了PPI治療可降低其上消化出血風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 PPI治療可能或不能降低PCI術(shù)后DAPT患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)

2015年丹麥的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究2[22]納入了82 955例心肌梗死后患者，所有患者均接受了單抗或雙抗血小板治療，并且至少同時(shí)服用一種非甾體類(lèi)抗炎藥，旨在評(píng)估使用PPI對(duì)該類(lèi)人群消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。5.5%患者（n=37771）使用了PPI，平均隨訪5.1年，共發(fā)生3 229例消化道出血。結(jié)論為：在心肌梗死后服用抗血小板藥物和非甾體抗炎藥的患者中，不論使用哪種抗血小板方案、非甾體類(lèi)抗炎藥和PPI，使用PPI可能降低其胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。該研究樣本量大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，且研究結(jié)果不受PPI類(lèi)型的限制，使該研究具有相當(dāng)?shù)目尚哦?。但該研究為非隨機(jī)試驗(yàn)，且納入患者中有54.7%為單抗患者，僅45.3%為雙抗患者，試驗(yàn)結(jié)果亦不能排除各種混雜因素的影響，一定程度上降低了試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于DAPT患者的可信度。

而后2016年巴黎的一項(xiàng)隊(duì)列研究[23]納入了4 635名患者（23%使用PPI），結(jié)論為：PCI術(shù)后DAPT患者中，PPI使用者與非PPI使用者相比，DAPT中斷的發(fā)生率較低，但2年的出血率無(wú)明顯差異。表明PPI治療不能降低PCI術(shù)后DAPT患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。該研究是一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，納入患者均為雙抗患者，總的隨訪時(shí)間為2年，具有一定的可信度。但該研究為非隨機(jī)試驗(yàn)，且納入人群均位于美國(guó)及歐洲，信息均從各個(gè)醫(yī)學(xué)中心獲得，缺乏非處方PPI的相關(guān)數(shù)據(jù)，存在一定的局限性。

目前持這一觀點(diǎn)的僅有上述兩項(xiàng)研究，缺乏其他試驗(yàn)結(jié)果支持，說(shuō)服力較弱，與第一種觀點(diǎn)相比，支持力度不夠，不能推翻“支持”觀點(diǎn)，但這兩項(xiàng)研究有自身亮點(diǎn)，也有缺陷，使得這個(gè)觀點(diǎn)還有待探討。對(duì)于PCI術(shù)后DAPT患者，PPI治療能否帶來(lái)上消化道出血的益處目前仍有不同觀點(diǎn)。但多數(shù)及最新的研究支持PPI治療可減少上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床術(shù)前、術(shù)后已常規(guī)使用PPI。

6 小結(jié)

對(duì)于PCI術(shù)后DAPT患者，國(guó)內(nèi)及國(guó)外研究分別證實(shí)了抗HP及PPI治療可帶來(lái)上消化道出血的益處，期待更大樣本量的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)表。