耿敏，陳麗，王書華，李娜

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定）

0 引言

宮頸癌是全球第二大女性惡性腫瘤，據(jù)國家癌癥中心報道，我國每年新增宮頸癌病例約10.2萬，發(fā)病率為15.30/10萬，病死率為4.57/10萬，其中85%以上發(fā)生在發(fā)展中國家[1],是發(fā)展中國家婦女的主要癌癥死因[2]，腫瘤的生長依賴腫瘤微環(huán)境，炎癥在腫瘤細胞的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著巨大的作用，且與腫瘤患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性。[3]炎癥在腫瘤的起始、促進、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著中心作用[4]，外周血細胞可反映腫瘤患者的炎癥狀態(tài)，格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow prognostic score，GPS），中性粒細胞與淋巴細胞比率（Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR），單核細胞與淋巴細胞比率（Mononuclear cell-to-lymphocyte ratio，LMR）和血小板與淋巴細胞比率（Platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等血液學(xué)指標,經(jīng)研究顯示與多種惡性腫瘤預(yù)后存在相關(guān)性[5]，如非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、直腸癌、宮頸癌等[6,18]。此外，HPV感染可引起機體炎癥反應(yīng)，HPV陽性的宮頸癌細胞分泌IL-16和IL-17會刺激骨髓髓系細胞的增殖，從而增加宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險[7]，本研究旨在探討炎癥因子中血小板/淋巴細胞（PLR）與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性收集北京解放軍總醫(yī)院2008年至2016年宮頸癌患者314例，臨床資料包括患者一般資料（年齡、BMI、HPV感染、SCCa、術(shù)前診斷、腫瘤分期），（參照2014版 婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO分期標準），以及病理組織類型、組織學(xué)分級、不同術(shù)式、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后放化療治療、以及外周血指標（淋巴細胞、血小板、PLR）等。納入標準：患者首次行宮頸癌根治術(shù)、經(jīng)病理確診為宮頸癌、術(shù)前7d內(nèi)有完整的血常規(guī)檢測報告、臨床資料和隨訪資料完整，排除標準：排除合并感染性疾病急性或慢性期，圍手術(shù)期死亡、嚴重肝腎功能損害、自身免疫性系統(tǒng)疾病、血栓及出血性疾病、存在第二腫瘤、曾經(jīng)接受抗腫瘤治療及臨床資料收集不全、術(shù)前15d內(nèi)有甾體類激素用藥史的患者,經(jīng)篩選后入組資料為314例?；颊叩碾S訪（電話或門診）。

1.2 方法

采用真空采血法采集所有宮頸癌患者診斷前24小時的清晨空腹靜脈血，（第一次的血常規(guī)），送檢驗科進行血常規(guī)檢測，通過儀器自動檢測對外周血中各類細胞進行計數(shù)，計算PLR值，術(shù)后病理標本采用10%甲酸稀釋液固定后送至本院病理科檢查。

1.3 隨訪情況

患者治療后隨訪方式主要通過門診、電話定期隨訪的形式，前2年內(nèi)每3-6月復(fù)查1次，第3-5年每半年復(fù)查1次，第六年開始每年復(fù)查1次，隨訪終點事件包括總生存時間（overall survival,OS）。OS指診斷第一天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時間。隨訪截止時間為2019年4月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。通過求得PLR值繪制ROC曲線（受試者工作特征曲線），并通過Youden指數(shù)計PLR的截斷值。符合正態(tài)分布，采用t檢驗；根據(jù)截斷值分將PLR分為高低組。率的比較使用χ2檢驗。COX單因素和多因素分析確定影響預(yù)后的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病例資料分析

本研究收集314例宮頸癌患者，通過分析得出患者平均年齡為46歲，其中早期宮頸癌（IA-IIA）278例，晚期宮頸癌（IIB期-IV期）36例，宮頸鱗狀細胞癌283例，宮頸腺癌31例，開腹宮頸癌根治術(shù)164例，腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)114例，截止到最后的隨訪時間，患者的平均生存時間為67.6月（20-128月），中位值為50月。以宮頸癌患者的OS（完全生存期）為終點，ROC曲線計算PLR曲線下面積為0.791，靈敏度和特異度分別為0.783，0.76（見圖1），根據(jù)PLR的最佳截斷值，將宮頸癌患者分為高PLR組（＞140.25），低PLR組（≤140.25），經(jīng)t檢驗或χ2檢驗分析顯示：宮頸癌患者診斷前外周血PLR水平的升高與外周血中血小板計數(shù)的升高以及淋巴細胞的減少有關(guān)，與分期及手術(shù)方式也存在一定的差異，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。而PLR的高低與宮頸癌患者年齡、HPV16、18感染、病理類型、病理分化、脈管癌栓浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后放療、術(shù)后化療等因素之間均無相關(guān)性，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表 1）。

2.2 PLR分組臨床資料參數(shù)與宮頸癌患者的預(yù)后分析

Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示：高低PLR組別中患者的5年OS生存率分別為72%、90.2%，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=74.82P＜0.001 見圖 2）；

高低PLR組別中開腹宮頸癌根治術(shù)患者的5年OS生存率分別為82.5%、93%，經(jīng)腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)患者的5年OS生存率分別為65%、82%，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=49.808P＜0.001見圖 3，圖 4）；

通過Cox單因素及多因素分析顯示PLR增高是宮頸癌患者OS的獨立預(yù)后因素，此外，HPV18感染及脈管癌栓、手術(shù)方式也可影響患者的預(yù)后（見表2），因此我們可以得出結(jié)論：PLR增高是影響宮頸癌患者OS（HR 0.23 ：CI 0.136-0.388）的獨立危險因素，通過比較高低組PLR中不同宮頸癌根治術(shù)式得出：高PLR組患者腹腔鏡術(shù)式患者的5年生存時間明顯低于開腹宮頸癌根治術(shù)患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

3 討論

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）持續(xù)感染狀態(tài)是其主要致病因素，HPV感染可引起機體炎癥反應(yīng)[8]。近年來雖然宮頸癌的治療效果逐漸提升，然而復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移仍是困擾患者預(yù)后的危險因素。這可能是因為腫瘤在發(fā)展過程中逃避了機體免疫檢測的程序，從而拮抗、阻斷和抑制機體的免疫應(yīng)答作用，從而有利于腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移[9,10]。因此，需要臨床工作中更易于獲得且安全、經(jīng)濟、有效的預(yù)測指標，來預(yù)計宮頸癌患者的生存率及預(yù)后情況[20]。

目前，全身炎癥反應(yīng)已被證實在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中存在重要的作用，其主要表現(xiàn)為中性粒細胞及血小板數(shù)目的增多以及淋巴細胞數(shù)目減少[11,12]。Rudlof Virchow 發(fā)現(xiàn)在腫瘤進一步發(fā)展之前，會首先出現(xiàn)炎細胞的浸潤，第一次提出腫瘤起源于慢性炎癥反應(yīng)的部位[13-15]。細胞因子主要來源于血小板，可以結(jié)合VEGF、PDGF（Platelet Derived Growth Factor,血小板源性生長因子）、FGF（fibroblast growth factor,纖維母細胞生長因子）和 TGF-β家族蛋白，使血小板能夠作為一種儲存生長因子，來調(diào)節(jié)腫瘤血管生成、細胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，血小板數(shù)量的增加與癌癥患者生存率的下降有關(guān)[17]。Zheng J[12]等的一項研究結(jié)果示：中性粒細胞/淋巴細胞和血小板/淋巴細胞在宮頸癌癌前病變鑒別中的應(yīng)用，確定區(qū)分宮頸癌癌前病變和宮頸癌的能力。中性粒細胞釋放幾種細胞因子和吞噬介質(zhì)，這些細胞因子和吞噬介質(zhì)能夠誘導(dǎo)細胞DNA損傷，刺激血管生成，阻止細胞凋亡[16]。淋巴細胞，在細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用。它可以誘導(dǎo)癌細胞的細胞凋亡，導(dǎo)致細胞毒性[5]。因此，淋巴細胞計數(shù)偏低可能會導(dǎo)致免疫反應(yīng)不足，這可能導(dǎo)致多種癌細胞存活，并進一步進展[16]。Oncel M.等[13]一篇文獻得出 增加預(yù)處理NLR和PLR值可能為預(yù)測宮頸癌的分期提供有用的信息。J Oncol.等[11]一項研究示：多變量分析表明，PLR是PFS的獨立預(yù)測因子，而不是OS。NLR和PLR與宮頸癌的臨床特征相關(guān)。此外，PLR在宮頸癌根治術(shù)患者的PFS有獨立的預(yù)后價值，與本研究結(jié)果相似。Yildirim等的[19]研究表明，PLR似乎是一種區(qū)分卵巢腫塊的良惡性分化的有用方法，Kose等人的研究表明，高基線PLR也提供了關(guān)于宮頸病變侵襲性的有用信息。

綜上所訴，目前國內(nèi)很少研究PLR在宮頸癌預(yù)后中的相關(guān)價值分析。本研究將HPV18是否感染進行了分層，也可能是HPV感染降低了患者的免疫功能，從而打破了患者抗腫瘤炎癥反應(yīng)與促腫瘤炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)，從而影響了宮頸癌患者的預(yù)后。由此更加明確了PLR在宮頸癌中的獨立預(yù)后價值。術(shù)前外周血PLR值能夠?qū)δ[瘤患者治療方案，生存預(yù)后進行有效評估，從而可以指導(dǎo)臨床工作中制定個體化治療方案及后續(xù)治療隨訪，讓患者獲益。但是目前關(guān)于PLR在宮頸癌不同術(shù)式的療效及預(yù)后的預(yù)測上，各家研究的結(jié)論未曾統(tǒng)一，且在不同瘤種中的研究結(jié)論及價值也有爭議，PLR能否真正成為預(yù)測療效和預(yù)后有價值的因子尚需大量前瞻性研究支持。

4 結(jié)論

PLR比值的增高可提示宮頸癌患者的預(yù)后不佳，低PLR組開腹宮頸癌根治術(shù)患者的5年OS（總生存時間）高于高PLR組腹腔鏡根治術(shù)患者。故PLR可以作為一個簡單預(yù)后指標用來指導(dǎo)宮頸癌治療方式及術(shù)后風(fēng)險評估。

表1 兩組宮頸癌患者一般資料比較

表2 Cox 單因素及多因素分析

圖1 PLR ROC曲線

圖2 Kaplan-Meier生存曲線

圖3 經(jīng)腹手術(shù)生存函數(shù)

圖4 經(jīng)腹腔鏡手術(shù)生存函數(shù)