文玲 孫朋波 朱麗華 王娜 傅洛桐 趙立

1中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科,沈陽110000;2沈陽市遼中區(qū)人民醫(yī)院呼吸科110000

COPD和支氣管哮喘(哮喘)都是常見的慢性氣道疾病,但二者具有不同的發(fā)病機制。COPD的氣道炎癥主要反映在小氣道至肺泡的區(qū)域,且病變常常持續(xù)進展,這些特質(zhì)導致許多COPD患者氣流受限的可逆程度不大。但這并不意味著COPD患者完全沒有可逆性氣流受限的肺功能表現(xiàn)[1]。哮喘表現(xiàn)為嗜酸粒細胞、肥大細胞浸潤為主的大氣道炎癥,大部分患者對糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑具有良好的治療反應,氣流受限的可逆程度很高。但部分氣道炎癥控制不佳、氣道重塑嚴重的患者,則表現(xiàn)為固定性氣流受限[2]。因此,僅僅依靠氣流可逆和/或固定程度,不能對COPD或哮喘做出明確的鑒別診斷。這恰恰是哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-COPD overlap,ACO)患者診斷所面臨的兩難局面。目前慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)和哮喘管理和預防的全球戰(zhàn)略(Global Initiative for Asthma,GINA)聯(lián)合發(fā)布的ACO診斷共識中,對青少年期哮喘起病、伴有吸煙等危險因素暴露、并同時具有氣流受限顯著可逆[3-4]的典型患者,可以做出ACO的明確診斷。然而,臨床情況是復雜多樣的,我們不能否認 “長期吸煙患者在中年以后發(fā)生哮喘”這種特殊病例的存在,此時無論COPD、哮喘、抑或ACO的診斷都無法僅僅依靠通氣功能檢測結果,做出明確判斷。因此,臨床迫切需要某些其他輔助檢查方法,提高ACO診斷的敏感度和特異度。

脈沖震蕩(impulse oscillometry system,IOS)肺功能檢測是通過IOS技術評估氣道阻力和順應性的方法,這項技術通過不同的脈沖頻率轉換,可以同時探測氣流的慣性阻力、黏性阻力和氣道的彈性阻力,因此不僅可以同時檢測大氣道和小氣道阻力,還可對氣道和肺組織的順應性做出判斷。這些技術特點使得IOS有可能兼顧COPD和哮喘的病理生理特征,從而呈現(xiàn)出既不同于COPD,又不同于哮喘,具有ACO特色的IOS檢測數(shù)據(jù)。本研究旨在獲取ACO患者與COPD患者相比IOS參數(shù)的特點,研究IOS各參數(shù)在ACO診斷中的價值及相應的界值,以期對ACO的進一步明確診斷提供輔助方法。

1 對象和方法

1.1 研究對象 研究對象為2015年11月至2018年8月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科門診或住院期間明確診斷為COPD或ACO的患者。

研究對象入選標準:(1)年齡≥40歲,性別不限;(2)研究者判斷依從性良好;(3)確診為COPD或ACO的穩(wěn)定期患者;(4)簽署知情同意書。排除標準:(1)無法配合肺通氣功能檢測或IOS檢測的患者;(2)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病(如單純哮喘、肺纖維化、支氣管擴張、肺結核或神經(jīng)肌肉疾病等);(3)合并其他系統(tǒng)的嚴重疾病;(4)測試前服用過藥物(測試前48 h內(nèi)使用過糖皮質(zhì)類固醇或抗組胺藥物,24 h時內(nèi)使用過長效或緩釋型β2受體激動劑或茶堿,12 h內(nèi)口服短效β2受體激動劑或短效茶堿,8 h內(nèi)使用過M受體激動劑,6 h內(nèi)使用過短效β2受體激動劑);(5)在檢測前4周出現(xiàn)基線狀態(tài)呼吸困難,咳嗽和/或痰液的變化超出正常的日常變化,起病急,并且可能需要改變目前的常規(guī)藥物治療;(6)妊娠或哺乳期婦女;(7)存在肺功能檢查絕對禁忌證的患者。

COPD診斷標準[4]:(1)有吸煙史,吸煙≥10包年;(2)40歲后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、活動后氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀;(3)吸入支氣管舒張劑后,第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(forced expiratory volume in one second forced vital capacity,FEV1/FVC)＜70%,且支氣管舒張試驗陰性(吸入支氣管舒張劑后FEV1改善率＜12%且絕對值增加＜200 ml)。ACO診斷標準[5]:(1)在兒童或青年時期(30歲前)即有哮喘病史;(2)有吸煙史,吸煙≥10包年;(3)40歲后出現(xiàn)氣流阻塞(吸入支氣管舒張劑后,FEV1/FVC＜0.7)且伴有可逆性氣流受限(吸入支氣管舒張劑后FEV1增加≥12%且絕對值增加≥200 ml)。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則,所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)肺功能檢查 使用Jaeger Masterscreen肺功能儀器嚴格按ATS/ERS系列任務:肺功能測試的標準化進行[6]。每個受試者完成至少3次合格的肺功能測量,并根據(jù)受試者的表現(xiàn)和曲線形狀選擇最佳結果。給予沙丁胺醇400μg吸入15 min后重復測量3次,如上選取最佳值,記錄舒張試驗前后FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC等指標。

1.2.2 IOS測定 用IOS-MOS(Masterscreen IOS,Erich Jaeger,Carefusion德國234股份有限公司,德國)進行IOS測定,舒張試驗前后均重復檢測3～5次,選取一致性最好的2次檢測結果的均值,根據(jù)相關指南進行檢測[7]。IOS檢測與其他檢測之間的間隔時間至少3 min,以保證IOS檢測數(shù)值的準確性。記錄支氣管舒張試驗前后的呼吸總阻抗值(respiratory inpedance at 5 Hz,Z5)及占預計值百分比(percentage of predicted values for Z5,Z5%pred),5 Hz處 阻 抗(respiratory resistance at 5 Hz,R5)及占預計值百分比(percentage of predicted values for R5,R5%pred),5 Hz處吸氣相阻抗(inspiratory phase resistance at 5 Hz,R5in)、5 Hz處呼氣相阻抗(expiratory phase resistance at 5 Hz,R5ex),大氣道阻力指標(respiratory resistance at 20 Hz,R20)及占預計值百分比(percentage of predicted values for R20,R20%pred),5 Hz處與20 Hz處阻抗的差值(difference in resistance between 5 Hz and 20 Hz,R5-R20)以及電抗參數(shù)(respiratory reactance at 5 Hz,X5)、5 Hz處 吸 氣 相 電 抗(inspiratory reactance at 5 Hz,X5in)、5 Hz處呼氣相電抗(expiratory reactance at 5 Hz,X5ex),響應頻率(resonance frequency,Fres)和電抗下面積(area under the reactance curve,AX)等參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學分析 本研究運用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料若符合正態(tài)分布,用表示,組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗。非正態(tài)計量資料用[M(QR)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)不同的IOS值得到相應的敏感度和特異度,以1-特異度為橫坐標、敏感度作為縱坐標繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線。

2 結果

2.1 受試者一般情況 共篩選213例患者,符合入選標準,不符合排除標準患者56例,最終入選本研究,分別為COPD患者46例、ACO患者10例。2組患者比較,除FEV1%pred差異有統(tǒng)計學意義以外,其他指標差異均無統(tǒng)計學意義(表1、2)。

2.2 基線狀態(tài)下2組患者IOS檢測指標值的比較及ROC曲線分析 表3、4顯示了2組患者在支氣管舒張試驗前基線狀態(tài)的IOS測量結果。2組患者中代表總氣道阻力的Z5及Z5%pred,R5、R5%pred,代表中央氣道阻力的R20%pred,電抗參數(shù)AX、R5in和R5ex,代表外周氣道阻力的(R5-R20)差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。R20、Fres、X5in和X5ex等指標在2組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 受試者的一般情況比較

表2 受試者的一般情況比較

用差異明顯的IOS檢測指標值繪制ROC曲線,如圖1所示,從ROC曲線可見IOS中Z5、Z5%pred、R5、R5% pred、R20% pred、AX、R5in、R5ex、R5-R20等參數(shù)具有中度診斷價值,而以R20%pred＞117.33%為折點IOS診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.74;(R5-R20)＞0.27為折點IOS診斷ACO的敏感度為0.70,特異度為0.72。表5顯示了ROC曲線分析的相關指標值。

圖1 基線狀態(tài)下IOS指標對ACO診斷價值的ROC曲線

2.3 支氣管舒張試驗后2組患者IOS檢測指標值的比較及ROC曲線分析 2組患者在支氣管舒張試驗后IOS測量結果如表6、7中所示:2組患者IOS指標值僅有R20%pred-post差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

對IOS檢測指標值進行ROC曲線的繪制,如圖2所示,ROC相應的指標見表8。R20%predpost的ROC曲 線 下 面 積(area under curve,AUC)為0.72,以R20%pred-post＞102.78%為界值,診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.70。

圖2 支氣管舒張實驗后IOS指標R20%pred-post對ACO診斷價值的ROC曲線

2.4 支氣管舒張試驗前后2組患者IOS檢測指標值改變量的比較及ROC曲線分析 我們對各組患者在支氣管舒張試驗前后IOS測量結果改變量進行了 比 較,見 表9、10。2組 患 者 除 ΔR20、ΔR20%pred外,其余IOS檢測指標值差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 基線狀態(tài)下兩組患者IOS檢測值比較

表4 基線狀態(tài)下2組患者IOS檢測值比較

表5 基線狀態(tài)的ROC曲線

表6 吸入支氣管舒張劑后2組患者IOS指標比較

表7 吸入支氣管舒張劑后兩組患者IOS指標比較[M(QR)]

對差異明顯的IOS檢測指標改變量繪制ROC曲線,如圖3所示,ROC曲線相關參數(shù)見表11。從ROC曲 線 可 見IOS中 ΔZ5、ΔZ5%pred、ΔFres、ΔR5、ΔR5%pred、ΔX5、ΔAX、ΔR5in、ΔX5in、ΔR5ex、ΔX5ex、Δ(R5-R20)等參數(shù)具有中度診斷價值。以Δ(R5-R20)＞0.06為折點IOS診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.78;以ΔAX＞0.98為折點IOS診斷ACO的敏感度為0.90,特異度為0.72;以ΔR5in＞0.12為折點IOS診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.80;以ΔX5in＞0.06為折點IOS診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.83。

表8 吸入支氣管舒張劑后的ROC曲線值

表9 2組患者吸入支氣管舒張劑后IOS指標的改變量比較

表10 2組患者吸入支氣管舒張劑后IOS指標的改變量比較[M(QR)]

3 討論

COPD是呼吸系統(tǒng)常見疾病,也是導致死亡的主要呼吸系統(tǒng)疾病之一[8]。作為COPD的特殊類型,具有ACO特征的患者在阻塞性疾病患者的占比在4.2%～66.0%[9-11]。此類患者更傾向于頻繁急性加重,生活質(zhì)量更差,肺功能下降更快,病死率更高,醫(yī)療花費更大[12]。因此早期、正確識別ACO十分重要。但是目前臨床工作中ACO的診斷還存在困難,本研究旨在通過IOS檢測為ACO提供輔助診斷方法。

表11 吸入支氣管舒張劑后IOS值改變量的ROC曲線值

圖3 支氣管舒張實驗前后IOS指標改變量對ACO診斷價值的ROC曲線

我們的研究結果表明,基線狀態(tài)IOS檢測指標Z5、Z5%pred、R5、R5%pred、R20%pred、AX、R5in、R5ex、R5-R20在2組患者間差異有統(tǒng)計學意義,基線狀態(tài)R20%pred、R5-R20對COPD患者和ACO患者的鑒別診斷有價值。對受試者進行支氣管舒張試驗后,2組患者間僅R20%pred-post在2組間差異有統(tǒng)計學意義,繪制ROC曲線后我們發(fā)現(xiàn)以R20%pred-post具有中等度的診斷敏感度和特異度。在支氣管舒張試驗前后2組患者參數(shù)改變量的比較中,ΔZ5、ΔZ5%pred、ΔFres、ΔR5、ΔR5%pred、ΔX5、ΔAX、ΔR5in、ΔX5in、ΔR5ex、ΔX5ex、Δ(R5-R20)在內(nèi)的IOS指標改變量在2組患者間差異均有統(tǒng)計學意義,ROC曲線顯示ΔAX、ΔR5in、ΔX5in、Δ(R5-R20)對鑒別診斷COPD和ACO能獲取較滿意的復合敏感度和特異度。

代表外周氣道阻力的R5-R20、代表氣道彈性阻力的AX在基線狀態(tài)及舒張試驗改變量在2組間差異均有統(tǒng)計學意義,支氣管舒張后2組間該指標差異無統(tǒng)計學意義。ACO患者兼具哮喘和COPD的特點[13]。關于哮喘和COPD患者IOS參數(shù)比較的研究顯示,氣流受限程度相同的哮喘患者和COPD患者比較,前者Z5、R5和R5-R20指標值高于后者,該研究結果一定程度上與我們的研究結果一致[14]。而我們的研究結果顯示支氣管舒張實驗以后2組患者間上述指標差異無統(tǒng)計學意義,說明ACO組患者的支氣管舒張性主要因為外周氣道阻力及彈性阻力的改變。我們對差異明顯的指標繪制ROC曲線,其中,以R5-R20＞0.27、Δ(R5-R20)＞0.06、ΔAX＞0.98為折點IOS診斷ACO能獲得較理想的敏感度和特異度。另外,R5in和X5in在支氣管舒張試驗前后的該變量ΔR5in＞0.12、ΔX5in＞0.06時也有較好的診斷價值,值得進一步研究。

Sk?ld[15]對哮喘和COPD氣道重塑的異同點研究顯示,哮喘和COPD均有大氣道、小氣道的重塑,而大小氣道的重塑與哮喘的嚴重程度相關,進而說明ACO患者的氣道重塑比單純COPD患者更加嚴重。R20%pred是一項反映大氣道阻力的敏感指標,本研究結果顯示,ACO組患者無論基線狀態(tài)還是支氣管舒張試驗以后,R20%pred均高于COPD組,也意味著本研究的ACO患者大氣道重塑的病理生理改變,可能重于單純COPD組患者。鑒于COPD患者的病理變化以小氣道為主[16],哮喘患者則以大氣道為主[17],本研究結果也預示著ACO患者的大氣道和小氣道均發(fā)生著明顯的病理變化。繪制ROC曲線后,IOS指標基線狀態(tài)下R20%pred的AUC為0.77,以R20%pred＞117.33為界值,診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.74。支氣管舒張試驗后,IOS指標R20%pred-post的AUC為0.72,以R20%pred-post＞102.78為界值,診斷ACO的敏感度為0.80,特異度為0.70。

綜上所述,IOS作為ACO的輔助檢查方法,具有一定的臨床應用價值?；€狀態(tài)下以R20%pred＞117.33%,(R5-R20)pre＞0.27為折點,具有中等診斷價值;支氣管舒張試驗以后,以R20%pred-post＞102.78%為折點,具有中等診斷價值;從支氣管舒張試驗前后改變量來看,以Δ(R5-R20)＞0.06、ΔAX＞0.98、ΔR5in＞0.12、ΔX5in＞0.06為折點,具有中等診斷價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突