高本嶺，王家鋒，楊向東

(蒼溪縣中醫(yī)醫(yī)院普外科，四川 蒼溪 628400)

胃癌屬于消化道情況十分危重的惡性腫瘤，對(duì)人們的生命健康造成嚴(yán)重威脅，目前我國(guó)胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第二位，同時(shí)還具有較高的致死率[1]。遺傳因素、飲酒、不良飲食習(xí)慣等均是胃癌發(fā)生的重要高危因素，隨著年齡增長(zhǎng)，胃癌發(fā)病率逐漸升高，多發(fā)年齡段為49～79歲，由于胃癌發(fā)病早期臨床癥狀缺乏典型性，多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，臨床治療難度增加[2-3]。培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡鉻嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，能破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性正常代謝過程，從而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制、生長(zhǎng)[4]。奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，廣泛用于大腸癌、卵巢癌實(shí)體腫瘤，且對(duì)胃癌、非小細(xì)胞肺癌等具有良好的療效[5]。近年來，有學(xué)者指出奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞治療胃癌患者的臨床效果明顯，且能有效改善炎癥因子水平與胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)水平[6]。本研究主要探討奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞治療晚期胃癌的臨床療效及對(duì)炎癥因子和PG水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年6月蒼溪縣中醫(yī)醫(yī)院普外科收治的晚期胃癌患者88例，依據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和研究組，各44例。對(duì)照組男26例、女18例，年齡41～77歲，平均(58.7±1.6)歲；臨床分期：ⅢB期18例，Ⅳ期26例。研究組男24例、女20例，年齡42～79歲，平均(60.3±1.3)歲；臨床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期27例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)蒼溪縣中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過阿霉素、順鉑、紫杉類等藥品化療，但未應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞進(jìn)行治療；②其他基本指標(biāo)均處于正常范圍內(nèi)；③臨床分期主要為局部晚期或轉(zhuǎn)移的ⅢB、Ⅳ期，或術(shù)后出現(xiàn)臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④除此次治療病癥外，其他重要器官無嚴(yán)重疾患；⑤近30 d未進(jìn)行化療者；⑥無十二指腸、胃部病史；⑦經(jīng)CT檢查有可測(cè)量病灶；⑧無精神病史及語(yǔ)言、認(rèn)知障礙；⑨對(duì)奧沙利鉑、培美曲塞等本研究所有藥物均無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用抗抑郁類藥品者；②存在免疫、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病癥；③存在傳染病癥；④合并其他胃部病癥者；⑤依從性較差的患者；⑥非自愿參與本研究者；⑦無法隨訪的患者。

1.3方法 對(duì)照組給予培美曲塞(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：7F0061B05，規(guī)格：0.2 g)治療，取培美曲塞500 mg/m2加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每21天為1個(gè)周期，在每周期的第1天給藥。研究組給予奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：EA2E7006A，規(guī)格：0.1 g]聯(lián)合培美曲塞治療，第1天靜脈滴注奧利沙鉑130 mg/m2(溶于250～500 mL 5%葡萄糖溶液)，培美曲塞用法用量同對(duì)照組，3周重復(fù)1次，在治療時(shí)以患者實(shí)際情況對(duì)用藥劑量做出調(diào)整。兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) ①臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者治療2個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估。病灶直徑縮小≥60%、腹部痛感不明顯、機(jī)體功能良好，為顯效；病灶直徑縮小≥30%、腹部痛感有所緩解、機(jī)體功能良好，為有效；病灶直徑未縮小甚至增大、腹部痛感劇烈、機(jī)體功能降低，為無效[7]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②炎癥因子和PG水平：治療前與治療2個(gè)月后于清晨抽取空腹靜脈血3～5 mL，通過酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)水平，操作過程需嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。采用免疫放射法檢測(cè)PGⅠ、PGⅡ及胃蛋白酶原比值(pepsinogen ratio,PGR，PGⅠ/PGⅡ)。③不良反應(yīng)發(fā)生率。兩組治療過程中參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究院規(guī)定的毒性通用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.0版(NCI-CTC 2.0)[8]對(duì)化療引起的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少及惡心嘔吐。④生存情況：隨訪1年，比較兩組患者1年生存概率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組[95.5%(42/44)比75.0%(33/44)](χ2=7.311，P=0.007),研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=5.776,P=0.032),見表1。

表1 兩組晚期胃癌患者臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者IL-6、MMP-9、VEGF-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后IL-6、MMP-9、VEGF-C均低于治療前，研究組治療后各指標(biāo)低于對(duì)照組，兩組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3兩組患者治療前后PG水平比較 治療前，兩組患者PGⅠ、PGⅡ、PGR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后PGⅠ、PGⅡ、PGR均低于治療前，研究組治療后各指標(biāo)低于對(duì)照組，兩組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表2 兩組晚期胃癌患者治療前后炎癥因子水平比較

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后PG水平變化比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐及總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組晚期胃癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5兩組患者1年生存概率比較 研究組治療后1年生存概率為47.7%(21/44)，高于對(duì)照組的27.3%(12/44)(χ2=3.927，P=0.048)。

3 討 論

目前臨床治療胃癌的首選方式為手術(shù)切除，但因胃癌初期較隱匿，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致早期診斷率較低[9]。大部分患者在入院診斷時(shí)已處于晚期或已向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而無法進(jìn)行手術(shù)治療[10]。此外，有部分患者在接受胃癌根治術(shù)后也可能復(fù)發(fā)或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，惡化成晚期胃癌[11]。因此，臨床采取正確且合理的全面治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)生存期具有重要意義。相關(guān)研究證實(shí)，胃癌患者接受聯(lián)合化療可明顯提高生存率，延長(zhǎng)生存期，使平均存活時(shí)間達(dá)8.0～11.5個(gè)月[12]。除手術(shù)治療外，化療也是治療癌癥的常見治療方式，近年來涌現(xiàn)了多種治療胃癌的化療藥品，如鉑類、蒽環(huán)類、紫杉類、氟尿嘧啶聯(lián)合方案，通過干擾細(xì)胞代謝、抑制DNA復(fù)制及細(xì)胞分裂等發(fā)揮消除腫瘤細(xì)胞的作用，在腫瘤治療的不同階段均具有良好的效果，但因化療藥物客觀反應(yīng)率低、缺乏靶向性，患者極易出現(xiàn)不良反應(yīng)，如肝腎受損、骨髓抑制、免疫抑制等[13-14]。因此，找尋安全性高、有效合理的聯(lián)合化療治療方案成為臨床研究的熱點(diǎn)。

相關(guān)研究指出，奧沙利鉑和培美曲塞均可抑制DNA復(fù)制及合成[15-16]。奧沙利鉑屬于新型鉑類抗癌藥品，可抑制腫瘤活性，且抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤發(fā)揮抑制作用[17]。奧沙利鉑的作用機(jī)制與其他鉑類相似，作用部位均是DNA，產(chǎn)生鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，抑制DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而消除癌細(xì)胞。但從與DNA結(jié)合速度方面分析，奧沙利鉑為其他鉑類的10倍以上，且結(jié)合更加牢固，對(duì)腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的殺傷作用。奧沙利鉑與其他鉑類無交叉耐藥，對(duì)骨髓抑制的影響較小，聯(lián)合其他化療藥物可用于治療卵巢癌、大腸癌等惡性腫瘤[18]。此外，奧沙利鉑還具有較高的安全性，與順鉑相比，其消化道毒性較輕，無需水化，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要是外周神經(jīng)感覺異常，且隨應(yīng)用劑量的增加不良反應(yīng)逐步加重，但停止用藥后可恢復(fù)。培美曲塞屬于抗葉酸制劑，可對(duì)多個(gè)葉酸依賴酶產(chǎn)生抑制作用，如二氫葉酸還原酶等，其作用機(jī)制為破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸的正常代謝，使細(xì)胞無法復(fù)制，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[19]。將培美曲塞應(yīng)用于胃癌可明顯抑制腫瘤活性，培美曲塞還廣泛用于治療乳腺癌等其他惡性腫瘤，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有較高的安全性，屬于低毒且有效的治療藥物[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，說明奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞治療效果顯著，可改善患者病情。

IL-6屬于機(jī)體典型炎性標(biāo)志物，相關(guān)研究指出，惡性腫瘤患者在病情發(fā)展發(fā)過程中，細(xì)胞免疫功能降低，IL-6水平升高，可使機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，使免疫調(diào)節(jié)功能減退，因此，可將IL-6作為判斷其預(yù)后的重要指標(biāo)[21]。MMP-9在腫瘤患者中通常具有較高表達(dá)，可促使基膜破壞和降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)，是引發(fā)胃癌的重要因素之一，與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖及死亡密切相關(guān)。在腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移中，VEGF-C可促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)，VEGF-C水平降低可抑制胃癌發(fā)展[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-6、MMP-9、VEGF-C水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞治療胃癌患者具有明顯療效，可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲，改善機(jī)體炎癥因子水平，避免病情進(jìn)一步發(fā)展。

PG主要由胃黏膜分泌，屬于胃蛋白酶前體，在胃液中胃蛋白酶是一種重要的消化酶，PG主要包括兩種同工酶原：PGⅠ、PGⅡ。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，PG可反映胃黏膜的功能及狀態(tài)，檢測(cè)其水平可用于診斷胃癌及判斷預(yù)后[23]。PG水平能反映胃黏膜分泌情況，若胃黏膜出現(xiàn)病變，PG代謝就會(huì)異常，胃黏膜分泌功能降低。約81%的胃癌患者伴隨萎縮性胃炎，分泌細(xì)胞數(shù)減少，加之幽門腺、腸上皮化生，使患者PGⅠ水平降低，由于分泌PGⅡ的各類細(xì)胞較為分散，因此，PGⅡ水平將出現(xiàn)輕微增加或保持不變，但PGR明顯降低。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組PGⅠ、PGⅡ、PGR水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明檢測(cè)PG水平、PGR值可為臨床判定患者治療效果、診斷復(fù)發(fā)情況提供參考依據(jù)，具有明顯的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果還顯示，兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)及總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞具有較高的安全性。本研究顯示，研究組1年生存概率高于對(duì)照組(P<0.05)。表明培美曲塞與培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌可有效提升治療效果,明顯改善患者預(yù)后，提高患者的生存概率。本研究也存在一定的不足：研究所選取的病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在一定的局限性，在今后的研究中應(yīng)深入的研究與探索，為臨床治療胃癌提供一定的借鑒。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞治療胃癌的療效顯著，可降低IL-6、MMP-9、VEGF-C和PG水平，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性佳。