陸家鳳徐 斌?楊 銘張惟郁王 晶

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院藥劑科，上海201801； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海200032； 3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海200025； 4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科，上海201700）

高血壓是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，其引起的靶器官損傷已得到高度重視，腎臟既是血壓調(diào)節(jié)的核心器官，也是高血壓損傷的主要靶器官之一。中藥復(fù)方有著多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)，在防治高血壓腎病方面的優(yōu)勢(shì)逐漸被認(rèn)同，具有改善微循環(huán)、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)等作用［1-2］，能明顯改善高血壓腎病臨床癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量［3-4］，但目前缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或薈萃分析的中醫(yī)臨床資料，導(dǎo)致很難得到系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

隨著數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)的建立，通過(guò)關(guān)聯(lián)和聚類分析得到組方規(guī)律，可為中醫(yī)藥臨床研究提供了新思路。本研究以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院2 年內(nèi)所有診斷為高血壓腎病的門診處方為對(duì)象，應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)合BK（Bron-Kerbosch algorithm）算法［5］對(duì)不同證型中藥組方進(jìn)行分析，從而揭示核心藥物群，闡明藥物之間聯(lián)系，總結(jié)不同證型用藥規(guī)律，為相關(guān)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取2016 年1月1 日至2017 年12 月31 日門診診斷為高血壓腎病的患者處方，剔除重復(fù)后共計(jì)1 209 張，患者基本資料包括姓名、年齡、性別、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、中藥名稱、其劑量等。

1.2 數(shù)據(jù)處理 基于MATLAB 的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（network analysis toolbox）工具箱實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)信息統(tǒng)計(jì)及分析［5］。采用BK 算法，即通過(guò)定義代表藥物使用頻度的網(wǎng)絡(luò)支持度。利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)挖掘方法，通過(guò)Cytoscape-3.5.1 軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化操作，對(duì)不同證型患者的高血壓腎病處方進(jìn)行“核心處方”挖掘，并對(duì)其作可信度評(píng)價(jià)［6］。

1.3 “核心處方”評(píng)價(jià) 對(duì)挖掘到的“核心處方”可信度評(píng)估采用置信度（confidence based on whole network，CBWN）及其 α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα），兩者的數(shù)值范圍均為0～1，數(shù)值越大，可信度越高。根據(jù)所有處方的平均含藥數(shù)，取α＝0.8、SBCα＝0.12～0.26。

2 結(jié)果

2.1 基本信息統(tǒng)計(jì) 1 209 張?zhí)幏街?，男性患?88 張，占57.3%；女性患者521 張，占42.7%，年齡分布見表1。每張?zhí)幏絾钨N平均藥味數(shù)為（13±7）味，最少1 味，最多40 味。

表1 患者年齡分布

2.2 辨證分型 從處方的中醫(yī)診斷分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病證型主要為脾腎兩虛（20.58%）、腎虛血瘀（20.04%）、肝腎陰虛（17.05%）、脾虛濕熱（14.55%），其余證型占27.78%。

2.3 處方金額分布 1 209 張?zhí)幏街校瑔翁幏阶畲蠼痤~為129.32 元，最小金額為3.03 元，平均23.69 元。其中，金額低于50 元的處方占62.18%。

2.4 常用中藥分析 1 209 張?zhí)幏街泄采婕?44 味中藥，使用頻次較高的有丹參、薏苡仁、茯苓、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)等，排行前20 位的見表2。從藥物功效頻次統(tǒng)計(jì)，以清熱（40.37%）、補(bǔ)氣（31.78%）、活血化瘀（21.07%）、利水滲濕（20.73%）、補(bǔ)陰（17.11%）為主；從藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，以肝（54.18%）、脾（48.70%）、腎（34.84%）、肺（33.86%）為主，見圖1。

表2 藥味頻次統(tǒng)計(jì)

圖1 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.5 核心處方分析 利用可視化復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)表達(dá)方法，節(jié)點(diǎn)表示單個(gè)藥物，連線表示各味藥物之間的關(guān)聯(lián)，連線權(quán)重表示有關(guān)聯(lián)藥物出現(xiàn)的頻度，其值越高則權(quán)重越大。為了方便觀察，將4 種證型中用藥次數(shù)較少的藥味予以刪除。以脾腎兩虛型為例，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖中只有夏枯草、丹參、當(dāng)歸、薏苡仁、茯苓、山藥、蒼術(shù)、白術(shù)、槲寄生、蒺藜之間有連線，即這幾味藥味為“核心藥物”，見圖2。以此類推，通過(guò)BK 算法得到每種證型的核心處方，見表3。

圖2 脾腎兩虛型核心藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

表3 不同證型核心處方

3 討論

中醫(yī)將高血壓腎病歸屬于“眩暈”“尿濁”“虛勞”“腰痛”等范疇，其病位主要在肝、腎、脾，其病機(jī)主要為肝脾腎虧虛，肝陽(yáng)上亢，日久肝腎陰陽(yáng)兩虛，痰濕瘀血互結(jié)，證屬虛實(shí)夾雜，但大多以虛為基礎(chǔ)［8］，故總體治療原則為補(bǔ)益肝腎、健脾化痰、平肝熄風(fēng)、益氣補(bǔ)血、活血通絡(luò)。本研究基于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)，對(duì)患者基本信息、中醫(yī)診斷、藥物作了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)高血壓腎病大多發(fā)于60 歲以上人群，以男性居多。中醫(yī)證候主要包括脾腎兩虛、腎虛血瘀、肝腎陰虛、脾虛濕熱，而藥物歸經(jīng)也趨向于肝、脾、腎，反映了高血壓腎病的病機(jī)特點(diǎn)，本研究藥物功效歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果也與上述理論基本一致。

為了進(jìn)一步探索中醫(yī)對(duì)高血壓腎病的治法治則，本研究總結(jié)歸納其在診療過(guò)程中的一些“偏好”，可體現(xiàn)中醫(yī)對(duì)病機(jī)的理解和用藥配伍的經(jīng)驗(yàn)。由于對(duì)本病診斷的經(jīng)驗(yàn)性、主觀性因素較多，加之臨床上大部分病例夾雜兼證，面對(duì)海量無(wú)序的非線性中醫(yī)藥處方數(shù)據(jù)時(shí)，若僅靠簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)分析或統(tǒng)計(jì)處理，則無(wú)法獲得其隱含的規(guī)律。隨著數(shù)據(jù)挖掘方法的興起，應(yīng)用現(xiàn)代化信息技術(shù)挖掘分析中醫(yī)復(fù)雜臨床診療數(shù)據(jù)已成為亮點(diǎn)，為中醫(yī)藥理論（如藥物配伍、藥物相互作用等）提供了實(shí)證基礎(chǔ)和啟發(fā)。本研究所使用BK 算法是由Bron、Kerbosch 提出的，專門用于分析和解決復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)結(jié)構(gòu)問(wèn)題，其優(yōu)點(diǎn)為使用遞歸法層次化地來(lái)解決極大團(tuán)問(wèn)題，可避免創(chuàng)建相同的組，基本原理為基于一個(gè)選定的點(diǎn)來(lái)找到與其相關(guān)的節(jié)點(diǎn)，然后換另一個(gè)點(diǎn)進(jìn)行相同處理，直到所有的點(diǎn)遍歷完成關(guān)聯(lián)分析，最終進(jìn)行排序，并找到整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中最大的群組。由于中藥復(fù)方大多為有權(quán)網(wǎng)絡(luò)，故本研究通過(guò)設(shè)定網(wǎng)絡(luò)支持度來(lái)對(duì)不同支持度的配伍網(wǎng)絡(luò)挖掘“核心處方”，同時(shí)與其他算法相比，BK 算法是經(jīng)典的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)算法，也是最有效的方法之一［7］。

本研究通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)挖掘結(jié)合BK 算法，針對(duì)不同證型高血壓腎病進(jìn)行核心處方挖掘，得到了4 組核心處方，每組中均包含了“補(bǔ)脾圣藥”白術(shù)。脾乃氣血生化之源，脾虛可致清陽(yáng)不升而濁陰不降，故當(dāng)代醫(yī)家普遍認(rèn)為它是慢性腎病的病機(jī)，主張從脾治腎［8-9］，而且脾腎虧虛也是高血壓腎病的出現(xiàn)蛋白尿的主要病機(jī)，治則以滋腎平肝為先，脾腎同治，培土固元［10］。針對(duì)脾腎兩虛的患者，核心方1中丹參活血化瘀，當(dāng)歸補(bǔ)血和血，佐以山藥雙補(bǔ)脾腎，白術(shù)、蒼術(shù)健脾平胃，茯苓、薏苡仁、夏枯草清熱滲濕利水、健脾寧心，蒺藜、槲寄生平肝解郁、滋補(bǔ)肝腎。血瘀證是慢性腎臟病的常見證候，主要與微血管損傷、凝血機(jī)制障礙有關(guān)［11］，治則以健脾利濕、活血化瘀為主。核心方2 在核心方1 中丹參、當(dāng)歸、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、薏苡仁等健脾利尿藥的基礎(chǔ)上，加入了紅花、川芎等活血化瘀藥，更強(qiáng)調(diào)活血利水作用，另加入葛根、黃芪等升陽(yáng)，以緩解腎虛患者水腫癥狀。肝腎精血同源，為全身陰陽(yáng)氣血的調(diào)節(jié)中心，肝腎精血虧虛，虛陽(yáng)上浮，則易出現(xiàn)眩暈耳鳴等高血壓癥狀，治則滋補(bǔ)肝腎。核心方3 加入熟地黃、山茱萸、白芍、黃精、枸杞等補(bǔ)養(yǎng)肝腎、養(yǎng)血滋陰的藥物，另佐以黃芪益氣養(yǎng)陰，大黃、葛根、澤瀉清熱瀉火、防止滋膩礙脾。久病正虛或復(fù)感風(fēng)熱之邪，可致脾胃功能失司，水濕內(nèi)盛，郁而化熱，治則健脾益氣、清熱祛濕。核心方4 中加入黃芩、蘆根、虎杖、夏枯草清熱利濕藥，另加入杜仲、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨，丹參活血利尿，黃芪、白術(shù)、蒼術(shù)益氣健脾。

現(xiàn)代藥理研究表明，丹參具有減輕血管內(nèi)皮損傷、改善血管通透性、增加腎血流量，改善腎功能、保護(hù)缺血性腎病的作用［12］。與白術(shù)一樣，作用機(jī)制均是下調(diào)腎組織水通道蛋白（AQP2）表達(dá)，從而減少腎小管對(duì)水的重吸收，增加尿量，起到活血利尿作用［13-14］；當(dāng)歸中活性成分當(dāng)歸多糖可拮抗腎臟亞急性損傷，其保護(hù)機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［15］；茯苓對(duì)早期腎損傷的腎上皮細(xì)胞有保護(hù)作用［16］；夏枯草、蒺藜、槲寄生、枸杞多糖可通過(guò)抑制腎小球纖維化、炎癥來(lái)減輕腎損傷［17-21］；大黃通過(guò)抗炎、抗氧化而有改善腎小管間質(zhì)纖維化的作用［22］；葛根中葛根素可降血壓，改善腎臟纖維化［23］；澤瀉對(duì)慢性腎臟病患者有降脂、抗纖維化的作用［24］；杜仲中木脂素可通過(guò)抑制醛糖還原酶表達(dá)，從而對(duì)高血壓腎損傷有保護(hù)作用［25］。

綜上所述，基于數(shù)據(jù)挖掘的組方規(guī)律探索可較客觀地分析中醫(yī)在診療過(guò)程中對(duì)病機(jī)的理解和用藥經(jīng)驗(yàn)。但這并不意味著這些“核心處方”必定能在臨床治療中獲得預(yù)期效果，它僅是臨床數(shù)據(jù)信息的提煉和總結(jié)，仍需不斷優(yōu)化算法。本研究也只是基于醫(yī)院臨床藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際療效和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來(lái)作更深入的探討和驗(yàn)證，從而更好地為臨床辨證施治提供參考。