李云飛，陳剛，汪銀洲，林守華，吳夢(mèng)倩，李永坤

福建醫(yī)科大學(xué)，福建省立醫(yī)院（教學(xué)醫(yī)院），福建福州 350001

近年來(lái)，國(guó)外對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injurytt，TBI）后垂體功能減退癥的研究越來(lái)越多。 最近臨床研究[1]顯示垂體功能減退突出歸因于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI），動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH） 和缺血性中風(fēng) （Ischemic stroke IS）的下丘腦-垂體功能障礙，其發(fā)生率為30%～40%[2]，在急性腦損傷的7～21 d 內(nèi)， 腎上腺功能不全是首要關(guān)注的問題。 此外，研究還表明，卒中后垂體功能下降與卒中后疲勞、頑固性低鈉、顯著的情緒障礙、認(rèn)知功能下降及卒中后抑郁密切相關(guān)， 一旦發(fā)現(xiàn)又很容易用激素替代治療。 因此IS 作為垂體功能減退的主要原因之一需要被充分認(rèn)識(shí)，以便早發(fā)現(xiàn)早治療，防治長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)損害。 卒中后急性和慢性階段均可發(fā)生垂體功能減退，其發(fā)生率、嚴(yán)重程度和發(fā)生時(shí)間各不相同。 國(guó)內(nèi)尚缺乏這方面的數(shù)據(jù)。 僅有少數(shù)文獻(xiàn)針對(duì)慢性期垂體功能減退的文獻(xiàn)報(bào)道。 該文擬通過對(duì)2016 年1 月—2018 年8 月在該院神經(jīng)科病房住院且發(fā)病21 d 內(nèi)的急性腦梗死患者129 例進(jìn)行觀察， 探究腦梗死急性期垂體激素缺乏的發(fā)生情況， 并分析各損傷的嚴(yán)重程度與激素水平相關(guān)性，以便指導(dǎo)針對(duì)性篩查干預(yù)，改善腦梗死預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇在該院神經(jīng)科病房住院并行垂體功能評(píng)估發(fā)病21 d 內(nèi)的前循環(huán)缺血性腦血管病患者。 符合該文條件的患者共129 例，年齡29～87 歲，平均63.78 歲；男88 例，女41 例。所有患者在入院后24 h 內(nèi)評(píng)估垂體功能，包括甲狀腺激素（FT3、FT4）、促甲狀腺素（TSH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、生長(zhǎng)激素（GH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)醇（Cor）。以確定垂體功能障礙的發(fā)生率，各激素軸缺乏的數(shù)量，以及哪種激素最常受影響。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①前循環(huán)缺血性腦血管病，發(fā)病21 d內(nèi)；②患者及家屬知情同意行垂體功能評(píng)估； ③該研究經(jīng)過該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①既往存在下丘腦-垂體軸疾病或該次為垂體卒中；②近1 個(gè)月使用免疫抑制劑、 糖皮質(zhì)激素及其他可能對(duì)垂體軸有影響的藥物者等； ③患者不存在嚴(yán)重腦外因素導(dǎo)致的機(jī)制應(yīng)激反應(yīng)(如中毒、休克、感染、疼痛、低溫、缺氧、心衰、消化道出血、抽搐等)。

1.2 觀察指標(biāo)

分析所有入組患者的臨床資料及影像學(xué)資料。 其中臨床資料包括性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、腦梗死面積、腦血管狹窄程度。

腦梗死面積參照核心梗死區(qū)大小及是否伴有出血轉(zhuǎn)化分為3 組：輕（腔梗組）、中（面積小于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3）、重（面積超過大腦中動(dòng)脈供血區(qū)或有出血轉(zhuǎn)化）。

腦血管狹窄程度參照計(jì)算公式：（狹窄病變遠(yuǎn)端正常動(dòng)脈直徑-動(dòng)脈最窄處直徑/狹窄病變遠(yuǎn)端正常動(dòng)脈直徑）×100.0%。 按照狹窄程度分為：無(wú)動(dòng)脈狹窄組，輕度動(dòng)脈狹窄動(dòng)脈組（1%～29%），中度（30%～69%），重度（70%～100%）。

垂體機(jī)能減退癥定義[3]為一種或多種垂體激素的分泌不足。包括:①垂體促激素水平降低：血中各類垂體前葉激素如生長(zhǎng)激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等可有不同程度降低；②靶腺激素水平降低：有繼發(fā)性甲狀腺、腎上腺、性腺功能減退的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，如血中甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、睪酮、雌二醇值降低等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布時(shí)用t檢驗(yàn)或單因素方差分析， 不符合正態(tài)分布時(shí)用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(% )]表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。 將所有變量納入多因素 Logistic 回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究共納入129 例患者，37 例（28.7%）患有垂體功能障礙： 單一激素缺陷29 例是最常見的異常（22.5%）。 最常受影響的激素是甲狀腺激素 18 例（14.0%），其次是腎上腺素 12 例(9.3% ) 、性激素 13 例(10.0% )、生長(zhǎng)素 0 例（0.0%）。

2.1 一般臨床資料分析

垂體功能正常組與發(fā)生垂體功能減退組， 性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表1。

2.2 多因素Logistic 回歸模型分析垂體功能減退的影響因素

結(jié)果提示， 垂體功能正常組與垂體功能減退組在性別及大腦前動(dòng)脈狹窄程度方面， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

3 討論

近年來(lái), 腦損傷與神經(jīng)內(nèi)分泌的關(guān)系日益受到關(guān)注。 各項(xiàng)研究表明, 神經(jīng)內(nèi)分泌的失調(diào)參與疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理過程, 可直接影響疾病轉(zhuǎn)歸。 因此, 研究重癥腦損傷時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌變化對(duì)臨床診治有重要的意義。

表1 各單因素與垂體功能減退的關(guān)系

一種或多種激素缺乏會(huì)產(chǎn)生各種身體和心理癥狀， 這些癥狀可能會(huì)模仿由于腦部創(chuàng)傷引起的癥狀并可能損害康復(fù)。 腦梗死后情緒變化、疲勞、注意力不集中、失眠非常常見，以往由于檢測(cè)方法受限，多歸因于精神因素如卒中后抑郁, 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前考慮腦細(xì)胞水平結(jié)構(gòu)的變化以及細(xì)胞代謝改變、激素改變是發(fā)病的重要原因之一。 一項(xiàng)納入40 例患者的研究[4]表明血清中T、E2 水平下降可能是首發(fā)老年性抑郁癥患者存在認(rèn)知功能缺陷的主要原因。

李潔茹等[5-6]對(duì)32 例激素缺乏的腦損傷患者在使用激素替代治療后, 可以使神經(jīng)行為功能和生活質(zhì)量明顯改善。 TLlli A 等[7-8]對(duì)最常見的生長(zhǎng)激素缺乏進(jìn)行激素補(bǔ)充治療, 臨床觀察可明顯改善患者注意力不集中、抑郁、焦慮、疲勞等癥狀。 這為顱腦損傷患者康復(fù)治療提供了新的激素治療方向。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道，腦血管病引起急性期下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂在腦出血(76.6%)和蛛網(wǎng)膜下腔出血(81.3%) 組最為突出, 腦梗死組(51.2%) 次之, 其紊亂程度可作為判斷病情輕重的參考指標(biāo)。 觀察發(fā)現(xiàn)缺血性腦血管疾病急性期垂體功能減退發(fā)生率28.7%，遠(yuǎn)少于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與入組的患者均在神經(jīng)內(nèi)科普通病房，大面積腦梗死患者比例明顯偏低，不包括各重癥病房的重癥患者，不能完整代表卒中單元。

研究發(fā)現(xiàn)急性期下丘腦-垂體功能減退的主要類型為單一缺陷，受影響最大的激素是甲狀腺激素18 例（14.0%），其次是腎上腺素 12 例(9.3%)、性激素 13 例(10.0%)、生長(zhǎng)素0.0%。 多激素減退發(fā)生情況為：甲狀腺功能減退合并皮質(zhì)醇減退2 例(2.5%)，甲狀腺功能減退合并性激素減退2 例(2.5%)，性激素減退合并皮質(zhì)醇減退1 例(1.25% )，甲狀腺功能減退合并性激素及皮質(zhì)醇減退 1 例(1.25% )。 Tudor RM 等[10]檢測(cè)了 91 例顱腦損傷患者發(fā)病10 d 垂體功能, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1/2～1/3。影響最大的為生長(zhǎng)激素（15%～21%），甲狀腺，腎上腺和性腺軸受影響較小。 且甲狀腺激素的變化主要為T3和T4 水平的迅速下降, 也可能表現(xiàn)為低T3 綜合征，發(fā)生率達(dá)51.9%。 且腦損傷越重上述指標(biāo)變化越明顯[11-12]，這與該次觀察到垂體功能減退否與腦梗死面積大小無(wú)關(guān)不同。

表2 Logistic 回歸分析各損傷因素與垂體功能減退的相關(guān)性

腦梗死后垂體功能障礙的原因尚不清楚， 神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體中相互制約和協(xié)調(diào)的兩大調(diào)節(jié)系統(tǒng)。 下丘腦是人體神經(jīng)-內(nèi)分泌高級(jí)調(diào)節(jié)中樞。 下丘腦的神經(jīng)激素通過垂體-門脈血管系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉，調(diào)控垂體前葉激素的合成。 腦梗死急性期，腦血液循環(huán)紊亂, 腦結(jié)構(gòu)的破壞或移位, 可以直接或間接地?fù)p害下丘腦, 導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。 該次觀察發(fā)現(xiàn)垂體功能減退與頸動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)， 可能與垂體前葉主要由頸內(nèi)動(dòng)脈的分支垂體上動(dòng)脈供給有密切關(guān)系。 查閱文獻(xiàn)，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道垂體功能減退與性別相關(guān)。 雖然垂體功能減退（28.7%）在急性腦梗死患者中常見，但大多數(shù)患者在臨床上未被診斷為垂體不足且未接受激素替代療法。 對(duì)所有神經(jīng)康復(fù)患者進(jìn)行常規(guī)篩查，而不考慮受傷后的時(shí)間， 疾病的嚴(yán)重程度和治療后果似乎沒有用。 建議針對(duì)存在頸動(dòng)脈狹窄的男性患者，尤其卒中后疲勞及抑郁患者進(jìn)行重點(diǎn)篩查。 必要時(shí)早期干預(yù)有助于改善康復(fù)效果。 由于樣本量較小，缺少梗死前基線垂體功能狀態(tài)，及發(fā)病后垂體功能動(dòng)態(tài)變化的資料，這有待于進(jìn)一步研究。