鄧運國, 狄茂軍，惠遠見, 唐強

[1.錦州醫(yī)科大學十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院(十堰市太和醫(yī)院)胃腸外科，湖北 十堰 442000]

胃癌是世界上發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，也是第三大惡性腫瘤相關死亡原因[1]。目前胃癌主要采取以手術治療為主的綜合治療，而加速術后康復(enhanced recovery after surgery，ERAS)與腹腔鏡技術是胃癌外科治療的發(fā)展方向。ERAS理念[2-3]旨在減少手術應激反應和器官功能障礙，具有術后恢復快、并發(fā)癥少、住院時間短等特點，已廣泛應用于各個外科領域。目前已有研究[4-5]ERAS應用于開腹和腹腔鏡手術胃癌病人的臨床療效、免疫功能等方面的Meta分析；并且認為，與開放手術相比，ERAS應用于腹腔鏡胃癌根治術病人的臨床療效優(yōu)勢并不明顯。遂本文從應激反應及營養(yǎng)狀況方面進行Meta分析，探討ERAS對腹腔鏡胃癌根治術病人的臨床效果。

資料與方法

一、檢索策略

檢索中文數(shù)據(jù)庫(CNKI、萬方、維普)和外文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase)有關ERAS對腹腔鏡胃癌根治術病人應激反應及營養(yǎng)狀況的臨床隨機對照研究(RCT)，語種為中英文，檢索時間為近10年最新發(fā)表文章(2008年1月至2019年5月)，中文檢索詞有“快速康復外科”“加速康復外科”“胃癌”“胃腫瘤”“應激反應”“營養(yǎng)”，英文檢索詞有“enhance recovery after surgery”“fast-track surgery”“gastrectomy surgery”“l(fā)aparoscope”“stress responses”“nutrition”。

二、文獻納入與排除標準

1.納入標準 ①試驗設計為臨床RCT；②研究對象為胃鏡活檢下病理診斷為胃惡性腫瘤病人，一般資料齊全(性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、種族、腫瘤病理類型及原發(fā)部位)；③包含腹腔鏡輔助胃癌根治術中運用ERAS與傳統(tǒng)圍手術期管理方式(對照組)的比較，研究指標中必須含有應激反應或營養(yǎng)等相關指標；④有完整的臨床資料并提供相關研究數(shù)據(jù)，包括一般研究資料：性別、年齡、ERAS組與對照組的納入例數(shù)、納入研究男女例數(shù)、與研究相關指標等；⑤ERAS組必須有術前、術中、術后等相應ERAS理念措施并且相應措施大于10項。

2.排除標準 ①非RCT、病例對照研究、綜述、個案報道、會議文獻、動物研究；②比較組之間非同為ERAS對腹腔鏡輔助胃癌根治術干預；③研究對象未明確是胃惡性腫瘤，或病理診斷為胃癌，但實行開放手術；④術前已發(fā)現(xiàn)腫瘤遠處轉移、嚴重基礎疾病或進行過新輔助化療；⑤高度相似的文獻。

三、文獻質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量的評價采用Cochrane Library評價RCT的改良版Jadad量表對每篇文獻進行評分，評分≥4分納入文獻。

四、數(shù)據(jù)提取

由兩名研究員對初步檢索文獻進行文獻摘要閱讀，對按納入與排除標準獲取的文獻的全文進行精讀后，記錄數(shù)據(jù)主要包括：第一作者姓名、發(fā)表年限、文獻類型、樣本量、一般數(shù)據(jù)、文獻質(zhì)量及相關結局指標，包括血清白蛋白、前白蛋白(PAB)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、術后排氣時間、術后下床時間及住院時間等并統(tǒng)計制表。

五、統(tǒng)計學分析

采用Review Manager(5.3版)統(tǒng)計軟件進行Meta分析，計量資料采用均數(shù)差(MD)、加權均數(shù)差(WMD)為合并統(tǒng)計量。采用I2定量分析異質(zhì)性，I2<50%認為統(tǒng)計學同質(zhì)性好，采用固定效應模型進行分析；I2≥50%則認為納入研究間不具統(tǒng)計學同質(zhì)性，采用隨機效應模型分析。所有統(tǒng)計量計算95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對無法合并的統(tǒng)計量僅做描述性分析。采用偏移風險圖評估納入文獻偏移風險。用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

結 果

一、檢索結果

初步檢索出中文84篇，英文78篇，共162篇。根據(jù)納入和排除標準剔除145篇文獻；通過精讀文獻，剔除臨床數(shù)據(jù)不全或重復發(fā)表文獻2篇；納入15篇RCT文獻(中文12篇，英文3篇)。最終納入855例病人，其中ERAS組425例，對照組430例。

二、納入文獻的一般數(shù)據(jù)及質(zhì)量評價

納入研究的15篇文獻一般數(shù)據(jù)基本完善，文獻質(zhì)量評價采用改良版Jadad評分表評分，評分均≥4分，結果見表1。

三、納入文獻偏移風險評估

納入研究的文獻偏移風險基本為低風險或不明確風險(圖1)，總體上無明顯偏倚風險。

四、Meta分析結果

1.血清白蛋白水平比較 白蛋白術后第1天血清水平納入7個研究[6-9,11,15-16]；白蛋白術后第4天血清水平納入10個研究[6-7,9-13,15-16,18]；白蛋白術后第7天血清水平納入10個研究[6-7,9-13,15-16,18]。各項研究的異質(zhì)性較大，分別為I2=49%、I2=76%、I2=79%。術后第1天血清白蛋白水平各項研究采用固定效應模型，且差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.73，95%CI(0.09，1.37)，P=0.02]，見表2。術后第4天血清白蛋白水平各項研究經(jīng)過亞組分析和敏感性分析去除2個研究[13,16]后異質(zhì)性I2=30%，明顯減小(異質(zhì)性可能與年齡、地域、基礎疾病、采集血液標本時間差異等有關)，采用固定效應模型，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.43，95%CI(1.92，2.94)，P<0.000 1]，見表2。術后第7天血清白蛋白水平各項研究經(jīng)過亞組分析和敏感性分析不能降低異質(zhì)性，采用隨機效應模型，差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.85，95%CI(2.74,4.96)，P<0.000 1]，見表2。

2.血清前白蛋白水平比較 前白蛋白術后第1天血清水平納入5個研究[6-7,9,15-16]；前白蛋白術后第4天血清水平納入5個研究[6-7,9,15-16]；前白蛋白術后第7天血清水平納入6個研究[6-7,9-10,15-16]。各項研究的異質(zhì)性較大，分別為I2=34%、I2=78%、I2=81%。通過亞組分析和敏感性分析后，分別去除術后第4天、7天血清前白蛋白水平研究中的2篇[10, 16]、3篇[6, 10, 15]文獻后，異質(zhì)性(I2=0、I2=32%)明顯降低，異質(zhì)性來源可能與性別、年齡、地域、基礎疾病、采集血液標本時間差異等有關。各項研究均采用固定效應模型，術后第1天前白蛋白血清水平差異不具有統(tǒng)計學意義[MD=0.7，95%CI(-3.08,4.47)，P=0.72)，見表2；術后第4、7天前白蛋白血清水平差異具有統(tǒng)計學意義，見表2。

表1 納入文獻的一般數(shù)據(jù)及質(zhì)量評分

注：術后恢復指標含術后排氣時間、術后下床時間和住院時間；“-”表示未說明納入研究的男女人數(shù)；ALB.血清白蛋白, PAB.血清前白蛋白，CRP. C反應蛋白，IL-6.白細胞介素6

表2 森林圖分析結果匯總表

注：F.固定效應模型；R.隨機效應模型

3.CRP術后血清水平比較 術后第1天CRP血清水平納入10個研究[6-9,11-12,14,18-20]；術后第4天CRP血清水平納入10個研究[6-12,14,18, 20]；術后第7天CRP血清水平納入7研究[6-7,9-12,18]。各項研究異質(zhì)性明顯(I2=95%、I2=98%、I2=82%)，經(jīng)過亞組分析和敏感性分析不能降低異質(zhì)性，采用隨機效應模型，各研究差異均具有統(tǒng)計學意義[分別為：MD=-11.55，95%CI(-17.08，-6.02)，P<0.000 1；MD=-14.42，95%CI(-20.72,-8.12)，P<0.000 1；MD=-15.88，95%CI(-21.66,-10.11)，P<0.000 1]，見表2。

4.IL-6術后血清水平比較 IL-6術后第1天血清水平納入7個研究[6,8-9,12,17,19-20];IL-6術后第4天血清水平納入9篇[6-10,12,14,17,20]；IL-6術后第7天血清水平納入4研究[6,10,12,17]。各項研究異質(zhì)性明顯，分別為I2=98%、I2=98%、I2=99%，經(jīng)過亞組分析和敏感性分析不能降低異質(zhì)性，采用隨機效應模型，各研究差異均具有統(tǒng)計學意義[分別為：MD=-33.21，95%CI(-48.87,-17.55)，P<0.000 1；MD=-21.03，95%CI(-29.55,-12.53)，P<0.000 1；MD=-30.33，95%CI(-48.95,-11.7)，P<0.001]，見表2。

5.術后恢復比較 術后排氣時間納入9個研究[6,8-13,19-20]；術后下床時間納入4個研究[8,11-12,20]；術后住院時間納入9個研究[8-13,18-20]。各項研究異質(zhì)性較大，分別為I2=98%、I2=84%、I2=91%。術后排氣時間不能通過敏感性分析及亞組分析排除異質(zhì)性，遂采用隨機效應模型，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.93，95%CI(-1.27,-0.59)，P<0.000 1]，見表2。術后下床時間及術后住院時間異質(zhì)性較大，受病人合并疾病、年齡、性別，特別是外科醫(yī)生主觀理念影響較大，異質(zhì)性無法降低，采用描述性分析。研究發(fā)現(xiàn)全部報道的文獻ERAS組的術后下床活時間、住院時間均較對照組短，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

五、發(fā)表偏倚

術后第1天血清前白蛋白水平納入研究的文獻散點，基本分布在倒置的漏斗內(nèi)(圖2)，總體上無顯著發(fā)表偏倚。

討 論

ERAS核心是減少手術應激反應及器官功能障礙，同時并發(fā)癥發(fā)生率不升高。隨著腹腔鏡技術在各大醫(yī)療中心廣泛開展，實踐表明腹腔鏡胃癌根治術能明顯減少手術創(chuàng)傷，但避免不了應激反應。Scott等[21-22]從術后生理變化角度研究ERAS，認為應激反應是手術創(chuàng)傷后，觸發(fā)多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素釋放、細胞因子的上調(diào)、免疫系統(tǒng)激活，從而產(chǎn)全身炎癥反應和下丘腦-垂體-腎上腺交感神經(jīng)興奮，最終導致機體胰島素抵抗、過量的兒茶酚胺釋放、過度炎性反應、高分解代謝等。在中國，大多數(shù)胃癌病人就診時已為進展期胃癌，而晚期腫瘤惡液質(zhì)、圍手術期準備的各項操作、手術創(chuàng)傷、傷口疼痛等均會產(chǎn)生應激反應，這是外科醫(yī)生考慮圍手術期的主要問題。手術創(chuàng)傷、傷口愈合、術中出血營養(yǎng)流失、術后短期禁食等都需消耗營養(yǎng)物質(zhì)。而ERAS正是基于無痛、無應激、無風險理念維持機體生理功能平衡，努力降低應激反應、改善各器官功能障礙、提高病人營養(yǎng)狀況，從而促進病人術后康復。

Mari等[23-24]研究報道術后應激程度與CRP、IL-6呈正相關，遂本研究選取CRP、IL-6為觀察指標，反映圍手術期應激反應程度。本Meta分析合并結果顯示ERAS組與對照組CRP、IL-6術后水平均較術前升高，但ERAS組較對照組早期升高幅度小，后期下降較快，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納入研究的異質(zhì)性較高，主要原因可能是不同人群對手術應激反應程度不同，包含因素有性別、年齡、地域、合并疾病、人種、采集血液標本時間差異等。從整體來看，ERAS組較對照組能降應激反應程度，可能ERAS的多項圍手術期處理措施是其主要原因，例如:①術前宣教，減輕病人緊張、焦慮、恐懼等情緒，降低心理應激[25]；②術前口服碳水化合物、不常規(guī)機械灌腸，可降低病人術前饑餓、焦慮、脫水、內(nèi)環(huán)境紊亂等引發(fā)的生理應激[26]；③術中機體保溫，防止過多熱量散失有利于降低應激反應[27]；④術中采用胸段硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉及術后多模式鎮(zhèn)痛等能降低交感神經(jīng)興奮引發(fā)的應激反應[22]。腸道是人體重要吸收營養(yǎng)及免疫器官，而ERAS組較對照組能明顯降低圍手術期應激反應，對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、保護器官功能等具有重要作用，從而促進病人術后康復。

白蛋白、前白蛋白主要由肝臟合成分泌，反映全身蛋白質(zhì)代謝狀況。圍手術期中，胃癌病人惡性腫瘤消耗傾向、術前營養(yǎng)不良、術后短期禁食等因素均能對病人營養(yǎng)狀況產(chǎn)生影響。已有相關研究[28-29]采用內(nèi)臟蛋白血清水平從微觀上反應病人圍手術期動態(tài)營養(yǎng)狀況，且選取白蛋白、前白蛋白等血漿指標能及時反映代謝應激程度，并取得較好效果。本Meta分析結果顯示術前各研究血清白蛋白、前白蛋白水平差異均無統(tǒng)計學意義，遂未采用合并分析。但ERAS組和對照組術后第1天、4天、7天白蛋白及前白蛋白水平均較術前降低，ERAS組降低水平較對照組小且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[除外前白蛋白術后第1天差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72)，可能原因是樣本量過少]。這說明ERAS組相關措施能改善胃癌病人術后營養(yǎng)狀況。具體原因可能有：①術前口服碳水化合物，降低術后胰島素抵抗，并緩解術前病人因焦慮、口渴、饑餓感產(chǎn)生應激反應[30]；②術前不常規(guī)機械灌腸，防止內(nèi)環(huán)境紊亂，有利于術后胃腸道功能恢復[26]；③早期進食能保護腸道黏膜屏障，防止因腸道菌群紊亂而致內(nèi)毒素移位，降低術后腸源性感染風險[31]；④術中采用胸段硬膜外阻滯聯(lián)合全身麻醉、術后多模式鎮(zhèn)痛，有效阻斷交感神經(jīng)介導應激反應，降低分解代謝，促進腸道功能恢復[22]。改善病人營養(yǎng)狀況，能促進病人術中各種創(chuàng)傷的修復，補充術中失血造成的營養(yǎng)流失，促進身體機能修復，加速病人康復。

本研究中術后排氣時間，ERAS組較對照組明顯減小(P<0.05)。描述性分析術后下床時間及住院時間，ERAS組較對照組時間均縮短(P<0.05)。ERAS相關優(yōu)化措施降低病人圍手術期應激反應、改善營養(yǎng)狀況，進而促進腸道功能恢復，有利病人早期進食，二者互為因果加速康復，縮短術后下床活動時間及術后住院時間。

綜上所述，ERAS應用于腹腔鏡胃癌根治術，能顯著降低圍手術期應激反應，改善病人微觀上營養(yǎng)狀況，從而促進術后康復。值得在臨床實踐推廣。