陶凱雄，張鵬

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)雖然較為少見，但卻是消化道最常見的間葉源性腫瘤[1]。1983年，Mazur和Clark首次提出了GIST的概念[2]。Hirota等[3]在1998年發(fā)現(xiàn)GIST可能來源于Cajal細(xì)胞且與c-KIT基因功能獲得性突變相關(guān)。其后Heinrich等[4]在2003年發(fā)現(xiàn)部分c-KIT突變陰性的GIST病人中存在PDGFRA基因突變，至此GIST的發(fā)病機制才被基本闡明。

芬蘭Joensuu教授[5]在此基礎(chǔ)上于2001年首次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報道1例晚期GIST病人接受甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate, IM)治療并取得成功，開啟了GIST診治的新時代。隨后B2222研究表明對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除GIST，高達(dá)84%的病人可從IM治療中獲益，中位生存時間達(dá)57個月[6]。因此2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)啟用快速通道批準(zhǔn)IM治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的晚期GIST。而鑒于GIST即便完整切除后仍有50%～90%的病人會發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，2002年啟動了Z9001研究以探討1年IM輔助治療能否延長完整切除術(shù)后GIST無復(fù)發(fā)生存時間，其結(jié)果顯示對于直徑大于3 cm的GIST，術(shù)后IM輔助治療1年可顯著降低病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(達(dá)65%)[7]。而后啟動的SSG XVIII/AIO研究于2012年發(fā)布最終結(jié)果，對于高危GIST病人接受3年IM輔助治療預(yù)后顯著優(yōu)于1年輔助治療[8]。因此手術(shù)聯(lián)合IM已成為目前局部進展期GIST治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。而舒尼替尼、瑞戈非尼及阿伐普利尼(Avapritinib)等近年不斷涌現(xiàn)的新型靶向藥物為耐藥型GIST提供了更多選擇。同時，超聲內(nèi)鏡等影像學(xué)檢查及病理檢測的進步使得GIST的診斷水平逐漸提高；二代測序廣泛應(yīng)用讓醫(yī)師對“野生型”GIST有了新的認(rèn)識；而外科技術(shù)和外科理念的進步也使GIST手術(shù)策略不斷更新。

隨著對GIST發(fā)病機制認(rèn)識的加深，靶向藥物及醫(yī)療技術(shù)的進步，GIST病人的生存期顯著延長，有望進入“慢性病”范疇，因此GIST病人全程化管理的理念應(yīng)運而生。全程化管理在高血壓等慢性病中已取得卓越效果，近年來逐漸被引入腫瘤診治中。而GIST診療理念和手段發(fā)展迅速，病人生存時間長，臨床決策復(fù)雜，亟需推廣全程化管理方案，以使廣大GIST病人充分獲益。在此，筆者結(jié)合近年國內(nèi)外文獻和本中心經(jīng)驗，對GIST診治中如何更好實施全程化管理進行評述。

一、診斷及術(shù)前準(zhǔn)備

(一)診斷

隨著超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無癥狀的小GIST檢出率明顯提高。文獻報道[9]對年齡>50歲的人群連續(xù)尸檢發(fā)現(xiàn)微小胃GIST(<1 cm)檢出率高達(dá)22.5%?？梢姳憩F(xiàn)出癥狀的臨床型GIST僅占所有GIST的一小部分，有大量微小及亞臨床GIST未被發(fā)現(xiàn)，而亞臨床GIST如何進展為臨床GIST尚不明確。王躍祥教授團隊研究顯示MAX基因失活使p16基因沉默進而導(dǎo)致的細(xì)胞周期異?？赡苁窃缙贕IST腫瘤發(fā)展的驅(qū)動事件[10]。亞臨床GIST多為體檢或因其他疾病就診偶然發(fā)現(xiàn)。臨床型GIST表現(xiàn)無特異性，取決于腫瘤大小、部位及生長方式，最常見的臨床表現(xiàn)為腹痛、腹部不適及消化道出血。因此一旦出現(xiàn)上述表現(xiàn)或難以用其他原因解釋的貧血時，應(yīng)及時就診，以便早期發(fā)現(xiàn)GIST，及時干預(yù)治療。

GIST的臨床診斷主要依賴于內(nèi)鏡和影像學(xué)。內(nèi)鏡下GIST與其他黏膜下腫瘤表現(xiàn)類似，大多為光滑完整黏膜覆蓋的腫物，部分可伴有潰瘍灶。但普通內(nèi)鏡對腫瘤大小及起源等難以準(zhǔn)確評估。而超聲內(nèi)鏡可明確腫瘤大小、來源、血供及腫瘤邊緣形態(tài)等信息。國內(nèi)外指南均推薦對于直徑<2 cm的胃GIST依據(jù)超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)指導(dǎo)其治療策略。對具有邊界不規(guī)整、潰瘍、強回聲及異質(zhì)性等不良因素的小GIST建議盡早手術(shù)切除，對無上述不良因素的GIST可定期復(fù)查。此外，超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)也是黏膜下病灶最常用活檢方式。增強CT為GIST首選的影像學(xué)檢查方法，有助于明確腫瘤大小、位置、形態(tài)、血供、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況。而MRI對特殊部位如直腸、盆底區(qū)域或肝轉(zhuǎn)移GIST的術(shù)前評估具有重要意義。PET-CT在靶向治療的早期療效評價中作用較大，但由于價格昂貴，其應(yīng)用受限。

(二)術(shù)前準(zhǔn)備

對擬行手術(shù)切除的GIST病人，除常規(guī)影像學(xué)評估外，術(shù)前還應(yīng)進行營養(yǎng)狀態(tài)、靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險等評估，而對病情復(fù)雜病人需多學(xué)科團隊(multi-disciplinary team, MDT)討論以制定治療方案。研究報道預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)可作為GIST預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[11]。本中心數(shù)據(jù)也顯示術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)不僅會影響GIST病人術(shù)后康復(fù)，還會影響病人長期預(yù)后。因此可利用PNI、病人主觀整體評估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)等工具評估GIST病人營養(yǎng)狀態(tài)作為預(yù)后判斷參考。此外應(yīng)常規(guī)進行Caprini評分以評估病人術(shù)后血栓風(fēng)險，對于血栓風(fēng)險較高病人應(yīng)使用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥。同時，接受術(shù)前治療病人在手術(shù)前需停靶向藥物1周以上，積極改善病人營養(yǎng)狀態(tài)，對水腫較重病人必要時可予利尿，對白細(xì)胞減少病人予以升白細(xì)胞治療，警惕水腫及骨髓抑制對術(shù)后恢復(fù)的不良影響。

對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、病情復(fù)雜、瘤體巨大或位置特殊的GIST病人應(yīng)積極進行MDT討論。MDT團隊通常需包括胃腸外科、腫瘤內(nèi)科、病理科、肝臟外科、影像科、藥劑科、消化科、介入科、營養(yǎng)科及護理等科室。MDT不僅有助于判斷手術(shù)指征及制定安全可行的手術(shù)方案，也將提升術(shù)后康復(fù)、靶向藥物治療方案制定及術(shù)后隨訪等環(huán)節(jié)的科學(xué)有效性，使病人充分獲益。

二、手術(shù)

(一)手術(shù)原則

盡管靶向藥物療效顯著，但外科手術(shù)仍是根治GIST的唯一手段，因此外科醫(yī)師在GIST全程化管理中應(yīng)起主導(dǎo)作用。GIST手術(shù)應(yīng)遵循以下幾個原則：①完整切除，確保陰性切緣。②切除范圍遵循非擴大原則。GIST 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率一般小于2%，通常無需常規(guī)淋巴結(jié)清掃。當(dāng)然，對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)呈明顯浸潤性生長或疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GIST，可行聯(lián)合臟器切除及淋巴結(jié)清掃以確保手術(shù)效果。③遵循無瘤原則，著重避免術(shù)中腫瘤破裂。手術(shù)操作過程中應(yīng)細(xì)心輕柔，保證假包膜的完整，并注意使用取物袋及切口保護套防止醫(yī)源性播散。

(二)手術(shù)方式

開放手術(shù)是GIST治療的基本手段。此外，GIST質(zhì)軟易碎，腹腔鏡手術(shù)器械操作缺乏觸感，可能造成腫瘤破裂、播散，因此既往對GIST腹腔鏡手術(shù)存在爭議，2007年之前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南并不推薦對GIST病人行腹腔鏡手術(shù)。但隨著腹腔鏡技術(shù)的進步和臨床實踐的證實，國內(nèi)外指南均逐漸放寬腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證。本中心研究顯示腹腔鏡手術(shù)對解剖困難部位及5～10 cm GIST均安全可行，但需強調(diào)的是不能為了追求微創(chuàng)而盲目實施腹腔鏡手術(shù)[12-13]。

雖較多回顧性研究表明內(nèi)鏡切除對GIST、特別是對胃GIST治療安全有效，但作為樣本量較小的回顧性研究，其結(jié)論證據(jù)級別不高[14-15]，因此NCCN指南對內(nèi)鏡治療GIST缺乏相關(guān)推薦意見，2017年《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識》對內(nèi)鏡治療GIST也未做常規(guī)推薦。因此筆者建議可開展大樣本前瞻性研究探討內(nèi)鏡技術(shù)治療胃GIST的安全性與有效性；在得到高級別證據(jù)支持之前，對內(nèi)鏡治療GIST應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

(三)晚期GIST的手術(shù)治療

靶向治療時代，晚期GIST的外科治療策略發(fā)生了明顯的變化。IM靶向藥物是治療晚期GIST的首選和基石，但同時也不應(yīng)忽視手術(shù)的重要作用[16]。晚期GIST病人需長期服用靶向藥物，繼發(fā)耐藥風(fēng)險較高，因此在靶向藥物達(dá)到最大療效時可考慮手術(shù)減輕腫瘤負(fù)荷以降低繼發(fā)耐藥可能。而對局限性進展的GIST病人，經(jīng)過充分評估后可積極手術(shù)以減輕病人腫瘤負(fù)荷，部分病人甚至可達(dá)到無疾病狀態(tài)，此外還可利用手術(shù)標(biāo)本進行二代測序以指導(dǎo)下一步治療。國內(nèi)師英強教授團隊牽頭的手術(shù)聯(lián)合伊馬替尼對比單純伊馬替尼治療晚期GIST療效的臨床研究顯示，手術(shù)聯(lián)合伊馬替尼組2年無進展生存率為88.4%(17/19)，而單純伊馬替尼組僅為57.7% (13/22)，這提示對疾病控制良好的晚期GIST，手術(shù)聯(lián)合伊馬替尼治療可能療效更佳[17]。此外丹娜-法伯腫瘤中心和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的聯(lián)合研究也顯示對無多灶進展的轉(zhuǎn)移性GIST病人，手術(shù)療效與二線藥物舒尼替尼相當(dāng)[18]。上述研究均表明在靶向治療時代，外科手術(shù)在晚期GIST的治療中仍可發(fā)揮重要作用。

三、術(shù)后

(一)圍手術(shù)期并發(fā)癥

GIST手術(shù)通常不需進行淋巴結(jié)清掃，但圍手術(shù)期并發(fā)癥同樣不容忽視。術(shù)后吻合口漏及腹腔感染是較為常見的術(shù)后并發(fā)癥。根據(jù)筆者經(jīng)驗，賁門、十二指腸、空腸起始部等部位術(shù)后發(fā)生吻合口漏風(fēng)險較大，上述部位消化道重建時應(yīng)特別注意。此外，術(shù)前治療病人若停藥時間較短，組織水腫未充分消退，也會增加術(shù)后吻合口漏的風(fēng)險；同時術(shù)后需警惕因重度骨髓抑制導(dǎo)致感染。而對來源于胃竇及小彎側(cè)的胃GIST，還應(yīng)警惕術(shù)后胃癱發(fā)生的可能。

(二)重視病理診斷和基因檢測

GIST術(shù)后規(guī)范全面的病理診斷是病人術(shù)后規(guī)范化、個體化治療的基礎(chǔ)。GIST標(biāo)本離體后應(yīng)盡快固定于至少3 倍于標(biāo)本體積的中性10%福爾馬林液，對于直徑≥2 cm的腫瘤組織，必須予以切開，避免組織自溶影響后續(xù)免疫組化和分子檢測的可行性和準(zhǔn)確性。完善的病理報告應(yīng)包括基本診斷、腫瘤部位、最大徑、細(xì)胞形態(tài)、核分裂象、CD117、DOG-1、CD34、Ki-67及SDHB等免疫組化指標(biāo)，對術(shù)前治療病人還需評判靶向治療療效。筆者曾接診數(shù)例因病理診斷不完善導(dǎo)致術(shù)后未接受規(guī)范靶向治療而復(fù)發(fā)的病人，因此應(yīng)高度重視病理診斷規(guī)范化。

基因檢測對判斷GIST病人自然預(yù)后及靶向治療反應(yīng)均有指導(dǎo)作用。常規(guī)檢測位點應(yīng)包括c-KIT基因第9、11、13和 17號外顯子以及PDGFRA基因第12和18號外顯子。《中國GIST診治專家共識(2017版)》推薦疑難病例、擬行靶向治療(包括術(shù)前治療、輔助治療和晚期GIST靶向治療)、野生型、繼發(fā)耐藥GIST病人行常規(guī)基因檢測。筆者認(rèn)為對有條件的野生型和耐藥病人可考慮二代測序。近年來隨著對GIST研究的不斷深入，在既往定義的“野生型”GIST中發(fā)現(xiàn)了一些新的致病基因突變類型，因此“野生型”GIST可能并非真正的野生型，通過二代測序可能發(fā)現(xiàn)其潛在基因突變有助于制定后續(xù)治療方案。而對繼發(fā)耐藥型GIST，部分病人可通過二代測序檢測到潛在有效的治療靶點，為治療提供更多選擇。

(三)規(guī)范靶向治療方案

十余年來，GIST病人生存時間顯著延長，靶向藥物在GIST治療中取得的巨大成功是關(guān)鍵，但只有規(guī)范的方案才可使病人充分獲益。目前國內(nèi)專家共識建議胃來源中危GIST病人輔助治療至少1年，非胃來源中危GIST及所有高危GIST病人輔助治療至少3年，而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除的晚期病人應(yīng)持續(xù)服藥。但部分基層醫(yī)院醫(yī)師對GIST認(rèn)識不足，并未指導(dǎo)病人規(guī)范服藥。此外足夠的藥物劑量也是保證療效的重要前提。IM輔助治療及晚期一線治療常規(guī)劑量均為400 mg/d，但需指出的是GIST基因突變類型與其對IM敏感性相關(guān)，需結(jié)合基因突變制定治療方案。c-KITexon 9 突變的晚期GIST可能需要接受600 mg/d或800 mg/d更高劑量的IM治療，但目前尚無證據(jù)支持exon 9突變的輔助治療病人需服用高劑量IM。此外，PDGFRAexon 18 D842V突變對IM原發(fā)耐藥，這部分病人可考慮使用阿伐普利尼(Avapritinib)。

四、隨訪及病人教育

(一)隨訪

規(guī)范的隨訪是提高療效的重要舉措?！吨袊改c間質(zhì)瘤診斷治療共識(2017版)》推薦對晚期病人每3個月復(fù)查一次；對中、高危病人術(shù)后3年內(nèi)每3個月復(fù)查，然后每6個月1次，直至5年；5年后每年隨訪1次；對低危病人，每6 個月進行隨訪復(fù)查，持續(xù)5 年。腹膜和肝臟是GIST最常見轉(zhuǎn)移部位，因此腹、盆腔增強CT或MRI應(yīng)為常規(guī)復(fù)查項目。但從全程化管理的角度出發(fā)，對GIST病人的隨訪不應(yīng)僅僅關(guān)注于病人的危險度分級，還應(yīng)綜合考慮病人腫瘤特性、基因突變類型等因素。如病人手術(shù)未達(dá)到完整切除或術(shù)中發(fā)生腫瘤破裂，則應(yīng)高度警惕其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能。對服用IM靶向治療的病人，需要注意c-KITexon 9突變及c-KITexon 11 缺失突變特別是557～558缺失的GIST病人對IM相對不敏感。而對依從性差、拒絕接受IM輔助治療的病人更應(yīng)警惕其復(fù)發(fā)風(fēng)險。同時根據(jù)本中心經(jīng)驗，GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多于術(shù)后1～2年內(nèi)發(fā)生[19]，因此在此階段可適當(dāng)縮短隨訪間隔期。

隨訪期間除關(guān)注疾病本身外，應(yīng)重視病人第二腫瘤的篩查與靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理。一項基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的研究顯示GIST病人發(fā)生肺癌等其他腫瘤風(fēng)險較正常健康人群高[20]，因此隨訪過程中需警惕病人其他癥狀，可依據(jù)病人個體高危因素進行胸部CT等其他檢查。GIST靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)不僅影響病人生活質(zhì)量、還可能導(dǎo)致病人服藥依從性下降影響藥物療效。因此酪氨酸激酶抑制劑(TKI)相關(guān)不良反應(yīng)的處理不容忽視。水腫、消化道反應(yīng)、皮疹、白細(xì)胞減少及手足皮膚反應(yīng)是TKI最常見的不良反應(yīng)，多為1～2級，經(jīng)過對癥處理后通?？删徑猓译S著服藥時間延長，不良反應(yīng)往往會逐漸減輕。而對3～4級較嚴(yán)重不良反應(yīng)可考慮減量或停藥，待癥狀減輕后再恢復(fù)治療。

(二)血藥濃度檢測

有條件的中心還應(yīng)開展IM血藥濃度檢測以更好地評估IM療效，規(guī)避不良反應(yīng)，制定個體化給藥方案。既往研究顯示晚期GIST病人若IM血藥濃度低于1 100 μg/L，其預(yù)后相對較差，表明晚期GIST療效與IM血藥濃度相關(guān)。但目前GIST完整切除術(shù)后IM輔助治療的有效血藥濃度尚存爭議。本中心研究顯示輔助治療血藥濃度低于1 100 μg/L的高危GIST病人預(yù)后與高血藥濃度高危病人并無顯著差異，提示1 100 μg/L可能并不適于作為輔助治療病人血藥濃度參考標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)論仍需多中心更長期隨訪的研究進一步證實[21]。此外，研究報道白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)[22]。綜上，對輔助治療GIST病人，血藥濃度檢測的主要意義在于參考血藥濃度處理不良反應(yīng)，而對于療效預(yù)測可能并無顯著參考價值。

(三)教育

GIST病人往往需要長期服用靶向藥物并隨診復(fù)查，因此服藥及復(fù)查依從性對預(yù)后有重要影響。為了讓病人能更好地了解疾病，理解服用靶向藥物和按時復(fù)查的必要性，需重視GIST病人教育。病人教育應(yīng)該貫穿整個全程化管理過程，利用專病門診、微信、科普書籍及患教會等多種手段和渠道，提高病人對GIST的認(rèn)識，增加對醫(yī)師的信任，提高其依從性。此外，醫(yī)學(xué)人文關(guān)懷也是病人教育的重要部分。GIST病人長期服用靶向藥物，面臨各種不良反應(yīng)及較重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，同時也處于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的陰影中，常常會產(chǎn)生不安與焦慮等心理問題。GIST專病醫(yī)師不僅需要治療疾病，還需要安慰幫助病人，解除病人的心理隱患，增強病人戰(zhàn)勝疾病的信心。

五、結(jié)語

近20年來GIST診療水平的不斷突破令人矚目，極大地改善了GIST病人的預(yù)后。但我國各地醫(yī)療資源存在較大差距，欠發(fā)達(dá)地區(qū)GIST診療水平有待提高。建立并推廣全程化管理的理念，可推動國內(nèi)GIST診療規(guī)范化，并進一步改善GIST病人預(yù)后。