陳阿阮， 程元輝， 陳 靜

(1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心兒科， 海南 ?？?570206 2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科， 上海 200011 .河南省焦作市第二人民醫(yī)院兒科， 河南 焦作 454001)

哮喘亦有支氣管哮喘之稱(chēng)，起病急，且容易反復(fù)發(fā)作，尤其好發(fā)于兒童群體，并且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)[1,2]。小兒哮喘患者臨床表現(xiàn)主要為間歇性發(fā)作咳嗽、喘鳴以及呼吸困難等，可對(duì)其生命安全造成嚴(yán)重威脅，影響身體健康發(fā)育。臨床傳統(tǒng)治療方式主要包括促進(jìn)痰液排出與吸氧等，但獲得的療效并不理想。有研究表明，選擇性聯(lián)用不同藥物，能夠提高藥物間協(xié)同作用，改善臨床治療效果[3]。有報(bào)道指出，酮替芬可增強(qiáng)沙丁胺醇平喘效應(yīng)[4]。本文以80例小兒哮喘患者作為研究對(duì)象，探討沙丁胺醇與酮替芬聯(lián)合治療對(duì)其血清血管內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月至2018年1月我院80例小兒哮喘病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[5]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②年齡6～12歲；③入組前1個(gè)月未接受相關(guān)藥物治療；④患兒家屬簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他呼吸系統(tǒng)疾?。虎诎殡S心肝腎功能障礙性疾??；③入組前1個(gè)月已經(jīng)接受過(guò)全身糖皮質(zhì)激素、緩釋茶堿或者抗白三烯等藥物治療；④近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)呼吸道感染疾??；⑤過(guò)敏體質(zhì)。按照入院順序單雙號(hào)分為兩組，各40例。觀察組男23例，女17例，患兒年齡6～11歲，平均(8.68±0.89)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(20.50±2.18)kg/m2；病程0.5～3年，平均(1.64±0.21)年；哮喘程度：輕度18例，中度14例，重度8例。對(duì)照組男26例，女14例，患兒年齡6～12歲，平均(8.75±0.90)歲；BMI(20.43±2.16)kg/m2；病程0.6～3.5年，平均(1.78±0.24)年；哮喘程度：輕度17例，中度13例，重度6例。兩組上述基線資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

1.2方 法

1.2.1治療方法：兩組均采取常規(guī)綜合治療措施，主要包括抗炎、吸氧、抗感染等，對(duì)照組霧化吸入沙丁胺醇(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H23020561，生產(chǎn)廠家：哈爾濱廣濟(jì)制藥廠)0.2mg/次，按照病情嚴(yán)重程度調(diào)整用藥頻率，其中嚴(yán)重者需要每隔4h使用1次，控制24h內(nèi)次數(shù)≤8次；觀察組沙丁胺醇使用方法與劑量同對(duì)照組，并服用酮替芬(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H35021022，生產(chǎn)廠家：福建廣生堂藥業(yè)有限公司)0.5～1.5mg/次，2次/d。兩組患兒連續(xù)用藥3個(gè)月為1療程，共1療程。

1.2.2檢測(cè)方法：分別在治療前后抽取患兒清晨空腹靜脈血3mL，進(jìn)行離心處理之后分離血清，通過(guò)放射免疫分析法獲得血清ET-1表達(dá)水平；通過(guò)硝酸還原酶檢測(cè)法獲得NO濃度。同時(shí)取靜脈血2mL，通過(guò)3.8%枸櫞酸鈉達(dá)到抗凝目的，測(cè)定0.9μL血清中所含CEC數(shù)量，單位：個(gè)/0.9μL。以肺功能儀(型號(hào)：日本MINATO)檢測(cè)兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)，主要為第1秒用力呼氣容積(FEV1)、肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼氣峰流量(PEF)。

1.3觀察指標(biāo)：比較兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)(FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF)、血清ET-1、NO、CEC水平，并觀察兩組癥狀消退時(shí)間(咳嗽、肺部啰音、氣促以及喘憋等)、療效、不良反應(yīng)情況(嘔吐、手指震顫、心搏異常強(qiáng)烈、嗜睡等)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療3～5d，呼吸功能得到顯著改善，哮鳴音消失，且心率基本正常；有效：治療5d后，臨床癥狀(喘息與呼吸困難等)有所緩解，哮鳴音消失，且心率基本正常；無(wú)效：可以聞及哮鳴音，患者癥狀無(wú)變化或加重?？傆行?顯效+有效。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較：觀察組顯效30例，有效9例，無(wú)效1例，總有效率97.50%；對(duì)照組顯效18例，有效14例，無(wú)效8例，總有效率80.00%；觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.507，P=0.034)。

2.2兩組肺功能變化比較:觀察組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF升高程度較對(duì)照組更大(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組肺功能變化比較

2.3兩組血清ET-1、NO、CEC水平變化比較：觀察組治療后血清ET-1、NO、CEC水平降低較對(duì)照組更大(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組血清ET-1 NO CEC水平變化比較

2.4兩組癥狀消退時(shí)間比較：觀察組各癥狀消退時(shí)間較對(duì)照組更短(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組癥狀消退時(shí)間比較

表4 兩組安全性比較n(%)

2.5兩組安全性比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異(P>0.05),見(jiàn)表4。

3 討 論

哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，為各類(lèi)細(xì)胞及其組分共同參與作用的一種慢性氣道炎癥病。哮喘防治最有效對(duì)策為藥物治療，但由于誘發(fā)哮喘原因非常多，不同藥物作用環(huán)節(jié)亦存在差異，故近年來(lái)藥物治療主要發(fā)展方向之一為選擇性聯(lián)合用藥[6,7]。

沙丁胺醇屬于選擇性β2受體激動(dòng)劑，具有較高特異性，能夠通過(guò)影響平滑肌特異受體，起到松弛平滑肌功效，從而發(fā)揮止咳平喘藥物療效。另一方面，該藥物益于纖毛運(yùn)動(dòng)，可促進(jìn)氣道分泌物有效排出。而通過(guò)霧化吸入給藥手段，則能在病變處直接發(fā)揮藥效，提高起效效率，同時(shí)具有減少給藥頻率及藥量作用。然而，臨床長(zhǎng)期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者反復(fù)予以沙丁胺醇，會(huì)降低其對(duì)藥物敏感性，引起藥物耐受情況，最終影響療效。酮替芬能通過(guò)作用于細(xì)胞膜組織，起到維持平滑肌穩(wěn)定作用，同時(shí)阻斷變態(tài)反應(yīng)，避免過(guò)敏原或組胺造成的支氣管痙攣，臨床適用范圍大，可用于治療內(nèi)源性以及外源性哮喘。酮替芬是一種H1受體拮抗劑，可以阻止細(xì)胞分泌過(guò)敏性活性物質(zhì)，同時(shí)與組胺分子特異性結(jié)合，發(fā)揮持久高效作用。相關(guān)研究指出，酮替芬可預(yù)防沙丁胺醇導(dǎo)致的氣道敏感性降低現(xiàn)象，防止或減少患者對(duì)其產(chǎn)生的耐受性，同時(shí)還可以增強(qiáng)沙丁胺醇對(duì)患者氣道擴(kuò)張效應(yīng)[8]。本組研究顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，表明沙丁胺醇與酮替芬聯(lián)合治療小兒哮喘安全性高。結(jié)果還顯示，觀察組咳嗽、肺部啰音、氣促以及喘憋癥狀消退時(shí)間顯著短于對(duì)照組，提示沙丁胺醇與酮替芬聯(lián)合治療方案可促進(jìn)小兒哮喘患者臨床癥狀的恢復(fù)。臨床上，肺功能檢查常規(guī)指標(biāo)主要為FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF等，其水平變化可準(zhǔn)確反映人體肺功能情況。研究顯示，觀察組患兒治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF升高程度明顯高于對(duì)照組，與周妍卉等[9]研究結(jié)論相符。說(shuō)明沙丁胺醇與酮替芬聯(lián)合治療小兒哮喘可縮短肺功能恢復(fù)進(jìn)程。

ET-1屬于可以收縮血管組織與支氣管，并且大量存在于呼吸系統(tǒng)，能起到激活磷酸酯酶分子作用，并且為花生四烯酸代謝提供有利條件，增加人體內(nèi)白介素，加劇呼吸道損傷。對(duì)于NO而言，其為活性遞質(zhì)，通常具有較強(qiáng)生物學(xué)效應(yīng)，可以擴(kuò)張支氣管，促進(jìn)毛細(xì)血管滲出，引起氣道黏膜水腫，進(jìn)一步加重氣道阻塞；同時(shí)亦可與氧反應(yīng)之后形成一種超氧亞硝基陰離子，產(chǎn)生大量自由基，對(duì)患者氣道組織造成損傷，加重炎癥，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，使得哮喘發(fā)作或更嚴(yán)重。CEC為評(píng)估內(nèi)皮細(xì)胞損傷常用有效指標(biāo)，其檢測(cè)值越高預(yù)示呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞受到的損傷越嚴(yán)重。CEC增多通常因肺血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)慢性損傷所致，并且與病情嚴(yán)重程度、ET-1、NO表達(dá)水平的提升呈平行關(guān)系。本組研究顯示，觀察組治療后ET-1、NO、CEC分泌減少程度顯著大于對(duì)照組，表明沙丁胺醇與酮替芬聯(lián)合治療方案能減輕患兒呼吸道損傷，促進(jìn)病情恢復(fù)。

綜上，沙丁胺醇聯(lián)合酮替芬治療小兒哮喘能提高臨床療效，減輕呼吸道損傷，縮短肺功能、臨床癥狀恢復(fù)進(jìn)程，可能與抑制ET-1、NO、CEC作用有關(guān)，且具有較高安全性。