常 盼， 張曉萌， 王西輝， 李 靜， 吳 娟， 于 軍，

(1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科暨陜西省心血管內(nèi)科疾病臨床研究分中心， 陜西 西安 710038 2.西安醫(yī)學(xué)國際中心臨床實(shí)驗(yàn)中心， 陜西 西安 710119)

糖尿病是一組由胰島素分泌缺陷引起的高血糖代謝紊亂的疾病，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病人將增加到5.52億，不斷增加的糖尿病病人數(shù)量，加重了社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。糖尿病的兩種主要形式，1型糖尿病是由胰島素分泌的破壞而引起的自身免疫過程。2型糖尿病是更常見的類型，是由于胰島素抵抗和胰島素分泌受損而引起的。在成年人中，所有診斷出的糖尿病病例中約有90-95%是2型糖尿病。中國有30%～40%左右糖尿病病人可以引起高脂血癥，尤其在60歲以后的年齡中，糖尿病患者患有高脂血癥的比率更高，這也提高了心血管疾病發(fā)生的概率。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，高脂血癥加重血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷，影響細(xì)胞的免疫功能[2]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的類似物，多項(xiàng)研究表明其在降低血糖水平方面的功效[3]，但其對糖尿病高脂血癥的影響研究較少，本研究擬在老年糖尿病高脂血癥患者中，分析利拉魯肽對其血糖血脂的影響，以及對其內(nèi)皮功能和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2018年1月至2019年2月全科醫(yī)學(xué)科門診和住院收治的86例老年糖尿病合并高脂血癥患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在60～80歲的患者；②糖尿病診斷符合2017年版中國2型糖尿病防治指南[4]，高脂血癥的診斷符合2016年中國成人血脂異常防治指南[5]；③臨床資料和治療完善；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全者，腫瘤，甲狀腺功能異常，嚴(yán)重貧血，胰腺炎，心肌梗死等。所選86例患者，隨機(jī)分為對照組和利拉魯肽組，每組各43例。本研究經(jīng)過我院倫理委員會通過。

1.2治療方法:兩組患者均進(jìn)行嚴(yán)格的飲食控制和身體基礎(chǔ)性鍛煉，并采用降糖藥物治療，飲食控制和糾正水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，對照組給與二甲雙胍(國藥準(zhǔn)字H20023371，中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5g/次,3次/d)，利拉魯肽組在此基礎(chǔ)上給予利拉魯肽(國藥準(zhǔn)字J20160037，諾和諾德制藥有限公司)每日皮下注射，起始劑量為0.6mg/d，之后根據(jù)血糖監(jiān)測情況可以進(jìn)行劑量調(diào)整，第2周增至1.2mg/d，血糖仍控制不佳者第3周可增加至最大量1.8mg/d。兩組患者連續(xù)觀察2個(gè)月。

1.3血糖和血脂觀察指標(biāo):觀察和比較兩組患者治療前、后2個(gè)月血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及體重指數(shù)(BMI)。

1.4內(nèi)皮功能的檢測:分別在治療前后，收集兩組患者血清，利用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，檢測兩組樣品中ET-1含量；采用硝酸還原法檢測兩組樣品中NO的水平。

1.5免疫功能的檢測:分別在治療前后，收集兩組患者血清，利用ELISA法，檢測兩組樣品中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IgM和IgG的含量。

2 結(jié) 果

2.1臨床基本資料的比較:兩組患者各43例，對照組患者年齡68.71±4.29歲，男28例，女15例，脂肪肝7例，高血壓21例，胃腸不適2例，平均病程5.3±2.1年；利拉魯肽患者年齡67.93±3.91歲，男29例，女14例，脂肪肝6例，高血壓18例，胃腸不適3例，平均病程5.5±2.3年，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2利拉魯肽對血糖和血脂的影響:如表2所示，兩組患者治療前FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BMI及HDL-C均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C以及BMI均較治療前降低，HDL-C較治療前升高(P<0.05)；治療后利拉魯肽組較對照組FBG、2h PG、TC和TG降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖和血脂的比較

2.3利拉魯肽對內(nèi)皮功能的影響:治療前兩組患者ET-1含量分別為91.73±9.24ng/L，90.39±8.97ng/L，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后對照組ET-1含量為70.21±8.61ng/L，較治療前降低(P<0.05)，利拉魯肽組治療后ET-1含量為63.18±7.93ng/L，較治療前顯著降低(P<0.01)，利拉魯肽組治療后ET-1水平較對照組治療后降低(P<0.05)；治療前兩組患者NO含量分別為75.91±7.37μmoL/L，74.29±7.84μmoL/L，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后對照組NO含量為85.96±8.91μmoL/L，較治療前升高(P<0.05)；治療后利拉魯肽組NO含量為91.22±8.76μmoL/L，較治療前升高(P<0.05)，治療后利拉魯肽組NO水平較對照組治療后升高(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后ET-1和NO的比較

2.4利拉魯肽對免疫功能的影響:治療前兩組患者h(yuǎn)s-CRP，IgM和IgG無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后hs-CRP水平均較治療前降低(P<0.05)，IgM和IgG水平均較治療前升高(P<0.05)；治療后利拉魯肽組較對照組hs-CRP水平降低，IgG水平較對照組治療后升高(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后hs-CRP IgM和IgG的比較

3 討 論

糖尿病是由多源病因引起的疾病，包括遺傳、社會因素、生活方式和環(huán)境等。研究發(fā)現(xiàn)由于機(jī)體調(diào)節(jié)胰島素功能障礙，糖尿病患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂并伴有高脂血癥[6]。糖尿病合并高脂血癥可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)病率。尤其在老年人口中，糖尿病合并高脂血癥的患者發(fā)病率較高，愈后也較差。流行病學(xué)研究已將餐后血脂濃度，尤其是TG的濃度確定為臨床上顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在患有2型糖尿病的患者中，餐后TG的增加已被證明與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[7]。為此減少餐后血脂濃度，尤其是TG的濃度被認(rèn)為是降低患有2型糖尿病的患者誘發(fā)心血管疾病的關(guān)鍵目標(biāo)。另一方面，高脂血癥結(jié)合異常的hs-CRP可以加劇糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的損傷，越來越多的證據(jù)表明，升高的hs-CRP水平可以增加疾病的發(fā)病率，hs-CRP可與脂蛋白結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，引起血管損傷[8]。

利拉魯肽是GLP-1的激動(dòng)劑，已被研究發(fā)現(xiàn)其對糖尿病患者發(fā)揮降血糖功效，可能通過刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌，進(jìn)而改變免疫反應(yīng)[9,10]。研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽降低糖尿病患者血脂及BMI，但對糖尿病合并高血脂癥患者的研究較少，尤其是對具體機(jī)制的研究更少[11]。本文主要研究利拉魯肽對老年糖尿病合并高脂血癥患者內(nèi)皮功能和免疫功能的影響。

本次研究中我們首先探究了利拉魯肽皮下注射2個(gè)月后老年糖尿病合并高脂血癥患者的血糖和血脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組和利拉魯肽組與治療前相比可以降低FBG、2h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C以及BMI，HDL-C較治療前升高，利拉魯肽組治療后較對照組治療后FBG、2h PG、TC和TG降低。由于血脂與內(nèi)皮功能和免疫功能都相關(guān)，緊接著探究利拉魯肽對內(nèi)皮功能和免疫功能的影響，通過檢測ET-1和NO含量來評估內(nèi)皮功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以顯著改善患者內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥因子密切相關(guān)，hs-CRP作為機(jī)體免疫功能的重要因素之一，參與機(jī)體疾病發(fā)生和發(fā)展過程中。在我們的研究中，糖尿病合并高脂血癥患者h(yuǎn)s-CRP在治療后降低，且利拉魯肽皮下注射較對照組治療后對其影響更大。為了進(jìn)一步說明利拉魯肽對免疫功能的影響，我們還檢測了IgM和IgG的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后可以降低IgM和IgG的含量。結(jié)合以上結(jié)果表明利拉魯肽增強(qiáng)老年糖尿病合并高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能，增加免疫功能。

綜上所述，利拉魯肽對老年糖尿病合并高脂血癥患者具有較好的臨床療效，表現(xiàn)在降血糖和血脂功效，增強(qiáng)患者內(nèi)皮功能和免疫功能，為臨床的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供了依據(jù)。