鐘靜雅，王立新

1 臨床資料

患者男性，52歲，主因“右側(cè)肢體乏力11月余，伴右側(cè)偏身舞蹈樣運(yùn)動5月余”，于2018年10月23日收入廣東省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?017年11月18日突發(fā)右側(cè)肢體乏力，伴言語不清、嘔吐，至外院就診，查頭顱CT提示腦橋出血，住院予對癥治療，具體診療經(jīng)過不詳，病情穩(wěn)定后出院，遺留右側(cè)肢體乏力、言語不清。后經(jīng)康復(fù)鍛煉，腦出血后遺癥狀改善，患者言語轉(zhuǎn)清，可獨(dú)立行走。2018年5月患者開始出現(xiàn)右側(cè)肢體不自主活動，表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動，右上肢明顯，后逐漸加重。10月開始出現(xiàn)頭頸部不自主運(yùn)動，活動時癥狀明顯。既往高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)吸煙、飲酒史。

體格檢查：心肺腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體示：雙眼細(xì)微旋轉(zhuǎn)性眼震，右眼明顯，余顱神經(jīng)未見明顯陽性體征；四肢肌張力正常，右側(cè)肢體肌力5-級，頭頸部、右側(cè)肢體見不自主運(yùn)動，舞蹈樣運(yùn)動，上肢較重，活動時明顯，放松時緩解；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)（+），右側(cè)明顯，腱反射正常；雙側(cè)巴賓斯基征（+）；感覺系統(tǒng)未見異常；腦膜刺激征（-）。

輔助檢查：血常規(guī)、外周血涂片正常；Hcy：10.9 μmol/L；血脂：TG 1.77 mmol/L，LDL-C 3.09 mmol/L；糖化血紅蛋白5.7%。頸動脈、椎動脈彩超未見明顯異常。TCD：椎-基底動脈血流速度減低（左側(cè)椎動脈顱內(nèi)段30/15 cm/s，右側(cè)椎動脈26/12 cm/s，基底動脈25/11 cm/s）。顱腦MRI提示腦橋背側(cè)陳舊性出血（圖1）；雙側(cè)延髓腹側(cè)見T2WI、FLAIR高信號影、T1WI低信號影（圖2）；MRA見右側(cè)椎動脈中段開窗畸形、前交通動脈開放，余MRA未見明確異常。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）顯示皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)腦干束平均擴(kuò)散系數(shù)、各向異性分?jǐn)?shù)、表觀彌散系數(shù)值下降（圖3）。

入院診斷：

腦橋出血繼發(fā)雙側(cè)肥大性橄欖核變性診療經(jīng)過：予硫必利、氯硝西泮控制錐體外系癥狀治療后，患者癥狀稍緩解出院。3個月后隨訪，患者訴出院后規(guī)律服用硫必利，現(xiàn)右側(cè)肢體不自主運(yùn)動較出院時緩解，仍有雙側(cè)共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，可獨(dú)立行走數(shù)米。

圖1 患者腦橋MRI影像

圖2 患者橄欖核區(qū)MRI影像

圖3 患者彌散張量圖像

2 討論

肥大性橄欖核變性（hy p e r t r oph ic olivary degeneration，HOD）由齒狀核-紅核-下橄欖核通路的神經(jīng)損傷而產(chǎn)生。此通路亦稱Guillain-Mollaret三角，主要連接中腦的紅核、髓質(zhì)的下橄欖核和小腦的對側(cè)齒狀核。正常情況下，齒狀核經(jīng)小腦上腳與對側(cè)的紅核相聯(lián)系，紅核發(fā)出纖維沿中央被蓋束下降至同側(cè)的下橄欖核，下橄欖核經(jīng)小腦下腳與對側(cè)的齒狀核聯(lián)系，成為一完整的三角環(huán)路。因此，如果是紅核-下橄欖核通路受損，會引起同側(cè)的HOD；而若是齒狀核-紅核或下橄欖核-齒狀核通路受損，則會引起對側(cè)的HOD；如果是累及雙側(cè)的病變，則會引起雙側(cè)HOD。一篇納入了95例影像學(xué)陽性的肥大性下橄欖核變性患者的研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)HOD發(fā)生率較高（56% vs 44%）[1]。Carr等[2]的一項(xiàng)納入了102例患者的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)76%患者為雙側(cè)HOD。這提示雙側(cè)HOD的發(fā)生率更高。

本例患者既往腦橋背側(cè)出血病史，入院后查顱腦MRI可見左側(cè)腦橋陳舊性出血。腦橋位于紅核至下橄欖核通路上，因此該處病變有可能引起同側(cè)的HOD。王田等[3]報道了1例51歲男性，該患者左側(cè)腦橋出血后繼發(fā)左側(cè)下橄欖核肥大變性；姜兆彩等[4]亦報道了1例腦橋出血患者繼發(fā)同側(cè)HOD。而本例患者既往腦橋左側(cè)背側(cè)出血，考慮出血病灶較靠近中央，有滲血至對側(cè)形成占位的可能，因此對側(cè)及同側(cè)的中央被蓋束均受損，引起雙側(cè)的HOD。紅核發(fā)出的神經(jīng)遞質(zhì)為γ-氨基丁酸，故其對同側(cè)下橄欖核有抑制作用。當(dāng)Guillain-Mollaret通路受損時，下橄欖核所受抑制減弱，引起神經(jīng)細(xì)胞過度興奮致肥大變性[5]。

HOD常見癥狀包括腭肌痙攣、頭暈、眼震和共濟(jì)失調(diào)。既往研究認(rèn)為腭肌痙攣是肥大性下橄欖核變性患者的標(biāo)志性體征[6]。但后來人們發(fā)現(xiàn)，HOD不一定出現(xiàn)腭肌痙攣。1篇納入了27例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腭肌痙攣發(fā)生率為55%[7]。荊孝忠等[8]報道了1例右側(cè)小腦挫裂傷后繼發(fā)HOD的患者，其臨床表現(xiàn)為痙攣性斜頸，并無出現(xiàn)腭肌痙攣。Yoshii等[9]報道1例腦橋出血后繼發(fā)雙側(cè)HOD的患者，其發(fā)病過程中亦未出現(xiàn)腭肌痙攣，主要表現(xiàn)為雙側(cè)共濟(jì)失調(diào)及言語不清。目前這些臨床癥狀的發(fā)生機(jī)制尚未明確，大多認(rèn)為與下橄欖核去抑制有關(guān)。當(dāng)中樞對下橄欖核抑制減弱時，其固有的節(jié)律性沖動下傳，刺激下運(yùn)動神經(jīng)元，出現(xiàn)肌痙攣。

HOD在MRI上主要表現(xiàn)為T2WI高信號。據(jù)Meta分析結(jié)果提示，下橄欖核的T2WI高信號最早出現(xiàn)在發(fā)病1個月后，橄欖核體積增大一般出現(xiàn)在發(fā)病后6個月至4年，發(fā)病時間超過4年后的MRI，下橄欖區(qū)遺留T2WI高信號[10]。

本例患者以偏側(cè)舞蹈樣運(yùn)動為主要臨床表現(xiàn)，目前HOD病例中未見報道。不自主運(yùn)動見于錐體外系病變，大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)發(fā)出的隨意運(yùn)動信號，經(jīng)腦橋核-齒狀核和Guillain-Mollaret三角傳遞至小腦，再由小腦返回至齒狀核-丘腦-皮質(zhì)通路，以進(jìn)一步修飾或矯正運(yùn)動。目前認(rèn)為Guillain-Mollaret三角作為大腦連接小腦的其中一條反饋環(huán)路，其作用是進(jìn)一步處理小腦神經(jīng)沖動。根據(jù)解剖及病理生理基礎(chǔ)，推測該患者因既往左側(cè)腦橋出血，紅核-下橄欖核通路受損，下橄欖核過度興奮，而引起右側(cè)齒狀核沖動增加，繼而興奮左側(cè)丘腦，最終導(dǎo)致皮質(zhì)運(yùn)動沖動增加。既往舞蹈樣運(yùn)動常見于基底核病變，由于紋狀體退化，間接通路從起始核團(tuán)處受影響，底丘腦核的抑制作用增強(qiáng)，直接通路占優(yōu)勢，丘腦抑制減弱，皮質(zhì)興奮。所以該患者Guillain-Mollaret三角受損，引起右側(cè)肢體不自主運(yùn)動增加，表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動。

該患者的診斷需與亨廷頓病、肝豆?fàn)詈俗冃?、棘紅細(xì)胞增多癥等相鑒別。①亨廷頓病：本例患者無家族遺傳史，無認(rèn)知障礙、精神異常，雖未行進(jìn)一步基因檢測，但暫不考慮該??；②肝豆?fàn)詈俗冃裕罕净颊卟轶w未見Kayser-Fleischer環(huán)，檢驗(yàn)結(jié)果提示肝腎功能正常，無精神障礙，故不考慮本?。虎畚璧覆?棘紅細(xì)胞增多癥：本例患者主要表現(xiàn)為偏側(cè)肢體及頭頸部，未見不自主伸舌、自咬等口面部異常運(yùn)動，鹽水稀釋試驗(yàn)正常，顱腦MRI上未見尾狀核萎縮，故不考慮此病。

該患者顱腦MRI見雙側(cè)延髓腹側(cè)見T2WI、FLAIR高信號影、T1WI低信號影，進(jìn)一步完善DTI檢查，見皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)腦干束平均擴(kuò)散系數(shù)、各向異性分?jǐn)?shù)、表觀彌散系數(shù)值下降。結(jié)合既往腦橋出血病史，診斷為雙側(cè)肥大性橄欖核變性。

目前關(guān)于HOD的預(yù)后報道不多，缺少長期預(yù)后的資料。根據(jù)其自然病程，下橄欖核可能萎縮，因此其臨床癥狀可能自發(fā)緩解。此病無特異性治療，Shaikh等[11]推測能夠增強(qiáng)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元抑制效應(yīng)的藥物（氯硝西泮、阿普唑侖、撲米酮、托吡酯），能降低谷氨酸能神經(jīng)元興奮效應(yīng)的藥物（托吡酯、美金剛）或者減少電偶聯(lián)的藥物（奎寧、甲氟喹、甘珀酸），可能減輕HOD的癥狀。臨床有報道提示硫必利治療后，患者癥狀略好轉(zhuǎn)[3]。本病患者服用硫必利后，癥狀亦有部分好轉(zhuǎn)。

現(xiàn)HOD主要根據(jù)臨床癥狀及影像診斷，多為中腦、腦橋或小腦病變損傷后繼發(fā)。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，MRI、DTI等對于該病的診斷提供了客觀的判斷依據(jù)，減少了臨床誤診可能。