許墨菊，李戰(zhàn)永

依達拉奉（edaravone，Eda）是目前臨床治療缺血性腦血管病的常用藥。Eda可清除自由基、抑制脂質過氧化，抑制腦細胞和血管內皮細胞的氧化損傷，從而抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，減輕腦水腫，保護缺血/缺氧的神經(jīng)元，改善急性卒中后患者的運動功能，抑制卒中病情進展。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Eda對急慢性腦缺血/缺氧、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、手術、創(chuàng)傷、慢性束縛應激等多種原因導致的認知功能障礙均可能具有預防和改善作用，本文就此予以綜述。

1 依達拉奉與血管性認知障礙

腦缺血/缺氧可引起缺血性腦血管病和腦白質損傷，通過細胞凋亡、氧化應激和神經(jīng)元的組織學改變導致遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[1-2]，此外，腦缺血時海馬區(qū)神經(jīng)元的形態(tài)和功能發(fā)生明顯改變，突觸可塑性發(fā)生變化，從而出現(xiàn)學習和記憶能力下降[3]。腦缺血時的氧化應激水平提高可引起海馬血管重塑，表現(xiàn)為海馬內血管管腔狹窄和微血管平滑肌增厚，進而影響空間記憶功能[4-5]。

多數(shù)研究提示，預防性給予Eda可改善實驗動物腦缺血后的認知功能。Sun等[6]應用成年雄性C57BL/6小鼠制備短暫的缺氧/缺血損傷模型，用Morris水迷宮實驗測試小鼠的空間學習記憶能力。實驗發(fā)現(xiàn)，與腹腔注射生理鹽水比較，短暫腦缺氧/缺血損傷前1 h給予Eda（4.5 mg/kg）腹腔注射可明顯降低小鼠的逃避潛伏期時長和增加穿越目標象限次數(shù)的百分比，提示Eda可預防短暫腦缺氧/缺血損傷引起的小鼠學習能力下降；Lu等[7]研究證實，在沙鼠短暫腦缺血前30 min腹腔注射給予Eda（3 mg/kg），可顯著抑制缺血腦組織的脂質過氧化和DNA損傷，減輕神經(jīng)元損傷，明顯改善沙鼠腦缺血后72 h的記憶障礙。

動物實驗結果表明，腦缺血急性期或慢性期給予Eda，均可改善實驗動物的認知障礙。有研究證明，應用Eda治療缺氧/缺血性腦病大鼠2 d，模型大鼠的學習和記憶能力能得到明顯恢復[8]。Ueno等[9]通過雙側頸總動脈結扎制備慢性腦低灌注大鼠模型，證實腦缺血后腹腔注射Eda能抑制腦白質中4-羥基-2-壬烯醛修飾蛋白和8-羥基脫氧鳥苷的積累，減少少突膠質細胞的丟失，從而減輕腦白質病變和血管內皮損傷，改善慢性腦缺血大鼠的空間記憶功能。Zhang等[10]應用Eda治療慢性腦低灌注誘導的血管性癡呆大鼠，發(fā)現(xiàn)Eda可使腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)明顯改善，核因子E2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）陽性細胞數(shù)明顯增加，表明Eda能對抗慢性腦低灌注誘導的氧化應激和認知障礙。另外，有研究顯示，Eda治療5周可增加慢性腦缺血大鼠體內超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、降低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性、減少總活性氧（reactive oxygen species，ROS）的含量，降低腦內的氧化應激水平，使慢性腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)得到明顯改善，從而改善慢性腦低灌注誘導的血管性癡呆大鼠的空間學習記憶障礙和恐懼記憶缺陷[11]。

目前的研究認為，Eda改善腦缺血/缺氧后的認知障礙的機制，可能與以下因素有關：①抑制氧化應激，清除自由基。Eda可通過增加SOD活性，降低MDA、LDH和ROS的含量，降低缺血/缺氧腦組織內的氧化應激水平[11-12]；通過激活與細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2相關的Nrf2信號通路，提高內源性抗氧化劑SOD活性和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）水平，降低海馬內MDA含量，提高抗氧化防御系統(tǒng)的功能[10]。②促進海馬中神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達[13]。Eda通過細胞外信號調節(jié)激酶1/2的磷酸化，誘導cAMP反應元件結合蛋白的磷酸化，進而調節(jié)海馬內神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的表達。③抑制缺血誘導的海馬鈣-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的失活，增加海馬齒狀回顆粒下區(qū)雙皮質素陽性神經(jīng)元前體細胞數(shù)[13]?；謴湍X低灌注大鼠海馬中N-甲基-D-天冬氨酸受體2A/B、突觸后致密蛋白（postsynaptic density，PSD）95和PSD93等多種突觸蛋白的水平[11]。④通過抑制炎癥反應，抑制星形膠質細胞活化，從而對海馬發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Eda可以降低局灶性腦缺血后炎癥細胞因子如IL-1β和TNF-α的水平，抑制膠質纖維酸性蛋白的表達[12]。⑤下調細胞凋亡蛋白酶3蛋白的表達，通過抑制腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor related apoptosis-induced ligand，TRAIL）受體及其信號通路減少神經(jīng)細胞凋亡，降低缺血/缺氧性腦損傷引起的神經(jīng)功能損害，提高認知能力[14]。

2 依達拉奉改善阿爾茨海默病所致認知障礙

鏈脲佐菌素和β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）均可作為誘導劑用于制備大鼠AD模型[15-16]。研究證實，Eda口服或腹腔注射給藥均可改善腦室內注射鏈脲佐菌素誘導的大鼠認知障礙[17-18]。Aβ可通過多種生物學機制損傷神經(jīng)細胞，包括氧化應激、鈣穩(wěn)態(tài)改變和促進神經(jīng)元凋亡等。在腹腔注射Aβ之前或之后給予Eda，均可顯著減少Aβ沉積，減輕氧化應激，減弱下游的病理變化，包括Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)膠質激活、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元丟失、突觸功能障礙等，并可挽救Aβ誘導的AD小鼠的行為缺陷，改善小鼠的AD樣病理變化和記憶缺陷[19]。在先后使用Aβ和Eda注射大鼠右側海馬齒狀回的實驗中，發(fā)現(xiàn)Eda可改善AD大鼠的空間學習和記憶缺陷[20]。

臨床研究結果表明，Eda能減輕AD患者的認知障礙[21-22]。Eda能夠通過增強氧自由基代謝能力、降低氧化應激和炎性反應來改善AD患者的神經(jīng)損傷及臨床癡呆狀況[23]。在應用多奈哌齊進行常規(guī)治療的基礎上，加用Eda注射液（30 mg，2次/日）治療輕中度AD患者，治療后第3周、第6周，Eda治療組的臨床癡呆程度量表評分顯著優(yōu)于單純多奈哌齊組，表明Eda治療輕中度AD有效[24]。

3 依達拉奉改善術后或創(chuàng)傷性認知障礙

術后認知功能障礙（p o s top er at ive cognitive dysfunction，POCD）是一種臨床綜合征，其特征是術后患者的認知能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，Eda可通過減弱內質網(wǎng)應激來預防腹部手術誘導的神經(jīng)細胞凋亡，減少小鼠術后海馬神經(jīng)元的丟失，從而預防腹部手術引起的小鼠認知障礙[25]。在觀察Eda對單側腎切除手術加脂多糖誘導的POCD大鼠的保護作用時，發(fā)現(xiàn)Eda通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路發(fā)揮抗氧化應激和抗炎作用，可明顯改善POCD大鼠空間記憶和工作記憶障礙[26]。臨床研究也證實，Eda具有高血腦屏障通透性，Eda預處理可減輕頸動脈內膜切除術患者POCD的發(fā)展，預防認知功能障礙的發(fā)生[27]。

軸突損傷是創(chuàng)傷性腦損傷的特征之一，是創(chuàng)傷性后認知功能障礙的主要原因。有實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后24 h，給予靜脈注射Eda（3.0 mg/kg）可顯著抑制大腦皮質、胼胝體和海馬中的軸突損傷和氧化應激，從而預防創(chuàng)傷性腦損傷后記憶缺陷[28]。有研究表明，經(jīng)尾靜脈注射不同劑量的Eda（5 mg/kg、10 mg/kg），均可使創(chuàng)傷性腦損傷大鼠腦組織的損傷程度下降，學習和記憶功能顯著提高，其機制與抑制嚴重腦外傷后ERK1/2通路的減弱和神經(jīng)細胞凋亡，抑制早期損傷后p38MAP信號的激活，降低細胞凋亡蛋白酶3的表達有關[29-30]。

創(chuàng)傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指經(jīng)歷潛在的危及生命的創(chuàng)傷性事件后，個體延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的一定程度的精神障礙。PTSD可引起焦慮、注意力不集中、易怒等精神癥狀，嚴重者還可影響睡眠、社交、日?；顒拥?，往往伴隨受損個體短期和長期記憶的損害[31-32]。突觸損傷與PTSD有關，PTSD的特征是海馬、杏仁核和其他大腦區(qū)域的細胞凋亡增加[33]。Eda可以減輕應激誘導的還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽的比例降低，防止海馬中谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的活性降低，對抗氧化型谷胱甘肽和硫代巴比妥酸反應性物質水平的增加，從而改善PTSD相關的氧化應激和認知障礙[34]。

4 依達拉奉對其他原因所致認知障礙的作用

有關依達拉奉對其他原因所致認知障礙的影響，目前只有少量報道。腦室內出血時，血液中鐵在腦損傷過程中起關鍵作用。動物實驗結果表明，Eda可通過減少室管膜纖毛和神經(jīng)元損傷、抑制氧化應激和激活受損腦組織的Nrf2/HO-1信號通路，抑制FeCl3誘導的腦水腫和脂質過氧化，減輕神經(jīng)功能損傷，改善大鼠腦室內出血誘導的學習和記憶障礙[35-36]。顱腦放射治療后的認知功能障礙與神經(jīng)干細胞或祖細胞增殖介導的氧化應激和海馬神經(jīng)元損傷有關。體外研究證實，Eda可以保護人類神經(jīng)干細胞免于放射性損傷，并恢復其在照射后的分化能力，提示Eda對經(jīng)顱放射治療后認知障礙有潛在的改善作用[37]。此外，Eda可通過抑制氧化-亞硝化應激、抑制神經(jīng)炎癥和內質網(wǎng)應激級聯(lián)，改善慢性束縛應激誘導的認知缺陷和焦慮-抑郁樣行為[38]，阻止順鉑誘導的認知障礙[39]。有研究者應用Eda聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒慢性期的患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組認知功能和日?；顒釉u分優(yōu)于單純高壓氧治療組，但差異未達到統(tǒng)計學意義。該項研究入組病例較少（n=25），因此需要進一步的研究來闡明Eda是否可改善一氧化碳中毒引起的慢性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[40]。

綜上所述，Eda對于改善血管性癡呆、阿爾茨海默病患者的認知功能方面具有積極作用。此外，對其他原因（如手術、創(chuàng)傷、腦室內出血、應激等）導致的認知功能障礙，也具有潛在的治療價值。Eda與卒中后認知障礙的研究，盡管臨床已有不少報道，但目前仍缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支持。另一方面，Eda在治療其他神經(jīng)性病變，如顱內小血管病變、肌萎縮側索硬化、帕金森病、腦萎縮等伴隨的認知缺陷，以及藥物中毒、一氧化碳中毒、外周器官嚴重病變并發(fā)腦?。ǜ涡阅X病、肺性腦病等）所致認知障礙方面，目前尚缺乏研究資料。Eda在預防和改善認知功能障礙方面有待更深入和廣泛的研究。

【點睛】動物實驗和臨床研究提示依達拉奉可以通過多種機制改善腦缺血缺氧導致的認知功能障礙，而且在改善創(chuàng)傷、手術、阿爾茨海默病等多種病因導致的認知障礙方面也有潛在應用價值。