李子孝，劉濤，丁玲玲，劉子陽(yáng)，李鑫鑫，王擁軍

腦血管病以其高死亡率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率成為我國(guó)乃至全球最嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)之一[1-2]?？焖僭u(píng)估、診斷和干預(yù)對(duì)改善腦血管病患者的結(jié)局至關(guān)重要，并高度依賴于特征性的神經(jīng)影像表現(xiàn)，比如應(yīng)用頭顱CT快速鑒別缺血和出血性腦血管病、大血管閉塞和缺血半暗帶的快速評(píng)估等[3]。腦血管病神經(jīng)影像特征的快速評(píng)估高度依賴經(jīng)驗(yàn)豐富的血管神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師和神經(jīng)放射醫(yī)師。然而，不斷增加的腦血管病疾病負(fù)擔(dān)和不斷攀升的就診量對(duì)醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院的專業(yè)醫(yī)師帶來(lái)巨大的需求，但是專業(yè)的腦血管病醫(yī)師相對(duì)不足且培養(yǎng)周期長(zhǎng)[1，4]。機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能的一個(gè)重要分支，通過(guò)建立高維復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，利用反饋機(jī)制，不斷優(yōu)化模型參數(shù)，從而對(duì)臨床和神經(jīng)影像等數(shù)據(jù)進(jìn)行快速、良好的分類和回歸等來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)果，對(duì)具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)影像有著快速、良好的特征提取效果[5-6]。這些基于機(jī)器學(xué)習(xí)的人工智能技術(shù)將有助于提升腦血管病醫(yī)師的專業(yè)水平，提升對(duì)腦血管病影像的快速識(shí)別能力。本文就機(jī)器學(xué)習(xí)在腦血管病尤其是在神經(jīng)影像相關(guān)應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期展示機(jī)器學(xué)習(xí)在腦血管病診療決策中的價(jià)值。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)和神經(jīng)影像分割

醫(yī)學(xué)圖像分割尤其是病灶分割在腦血管病的神經(jīng)影像分析中起到重要作用。腦血管病影像標(biāo)志物的提取依賴于精確的病灶分割。通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能方法自動(dòng)提取腦血管病影像組學(xué)特征，可以減少大量的人力投入及主觀性錯(cuò)誤，具有良好的重復(fù)性和定量分析能力，促進(jìn)大規(guī)模影像及臨床研究。急性缺血性卒中病灶分割可以輔助醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。2018年缺血性卒中病灶分割挑戰(zhàn)賽（Ischemic Stroke Lesion Segmentation Challenge，ISLES Challenge）第一名獲得者Song等[7]提出了一種新的三維多尺度U-Net算法，基于CT灌注成像進(jìn)行梗死病灶分割，利用跳躍連接將低層特征圖和高層特征圖進(jìn)行信息結(jié)合，通過(guò)多尺度的損失函數(shù)進(jìn)行反向傳播，Dice系數(shù)為0.62。DWI對(duì)急性缺血性卒中的檢測(cè)敏感性高。近年來(lái)，多個(gè)研究通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的深度學(xué)習(xí)算法利用DWI實(shí)現(xiàn)對(duì)急性缺血性卒中病灶的分割（表1）。Wu等[8]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）在多中心數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，Dice系數(shù)可達(dá)到0.77～0.86。梗死體積、MRI檢查時(shí)間、MRI場(chǎng)強(qiáng)、供應(yīng)商儀器類型等都可能對(duì)算法性能產(chǎn)生影響。尤其是針對(duì)來(lái)自不同醫(yī)院、不同影像檢測(cè)設(shè)備，真實(shí)世界中患者的醫(yī)療影像數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，如何提高算法的魯棒性和泛化能力是急性缺血性卒中梗死病灶分割能夠真正實(shí)現(xiàn)臨床落地和輔助臨床診療決策所面臨的一個(gè)主要問題（表1）。

缺血性卒中慢性期的病灶分割有助于揭示缺血損傷后大腦結(jié)構(gòu)、功能和損傷修復(fù)之間的關(guān)系，從而預(yù)測(cè)卒中后的腦功能變化，為卒中患者的康復(fù)治療提供有價(jià)值的信息。目前的研究受限于樣本量小，而大型的卒中數(shù)據(jù)集需要精確的卒中病灶分割算法，以減少人工成本消耗和消除主觀差異性。2018年，南加利福尼亞大學(xué)公布了大型慢性卒中病灶數(shù)據(jù)集—洛桑急性卒中登記分析（acute stroke registry and analysis of Lausanne，ATLAS）[15]。目前已有部分研究基于ATLAS取得了不錯(cuò)的病灶分割效果，Dice系數(shù)在0.60左右[16-19]。

表1 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的急性缺血性卒中病灶分割

出血體積和血腫周圍水腫（perihematomal edema，PHE）是自發(fā)性腦出血重要的影像特征標(biāo)志物。Dhar等[20]基于深度學(xué)習(xí)的方法，通過(guò)4層全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合U-Net框架，利用124例幕上腦出血患者的224次頭顱CT掃描進(jìn)行算法開發(fā)，建立了腦出血及血腫周圍水腫的自動(dòng)分割及體積計(jì)算算法?；谏疃葘W(xué)習(xí)的算法，能夠精確測(cè)量出血體積和PHE體積，與人工標(biāo)注的金標(biāo)準(zhǔn)有很好的一致性。出血體積的Lin's一致性相關(guān)系數(shù)為0.98，Dice系數(shù)為0.90；PHE的Lin's一致性相關(guān)系數(shù)為0.90，Dice系數(shù)為0.55。

快速、準(zhǔn)確、可重復(fù)的自動(dòng)影像標(biāo)志物分析對(duì)促進(jìn)大型隊(duì)列的精準(zhǔn)研究具有重要意義。腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMHs）、腔隙性梗死（lacunar infarcts/lacunes，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和擴(kuò)大的血管周間隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）是腦小血管病重要的影像學(xué)標(biāo)志物。WMHs體積是預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)及疾病預(yù)后的一個(gè)重要標(biāo)志物[21-22]。2018年，澳大利亞新南威爾士大學(xué)和北京航空航天大學(xué)聯(lián)合提出了一種基于簇和K-近鄰算法（K-Nearest Neighbor，KNN）的WMHs分割算法，并且可以提供不同子區(qū)域的WMHs體積信息[23]。2018年醫(yī)學(xué)影像處理和計(jì)算機(jī)輔助介入會(huì)議（International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention，MICCAI）上舉行的WMHs分割比賽中，Li等[24]采用了集成策略，將三個(gè)U-Net模型[25]得出的分割結(jié)果進(jìn)行平均，Dice系數(shù)為0.80。Wang等[26]于2012年提出了一種多模式MRI結(jié)合的自動(dòng)化多階段分割方法，可對(duì)WMHs、LI和皮層梗死病灶進(jìn)行分割并加以區(qū)分。該方法首先基于T1WI自動(dòng)分割腦組織（白質(zhì)，灰質(zhì)和腦脊液），之后通過(guò)T2WI和FLAIR識(shí)別高信號(hào)體素，最后根據(jù)T1WI、T2WI和FLAIR區(qū)分WMHs、LI和皮層梗死。腦微出血的分布模式可以提示不同病因的腦血管病[27]。2017年，Zhang等[28]使用欠采樣來(lái)解決由CMBs體素和非CMBs體素之間的數(shù)據(jù)不平衡引起的分割難題，提出了一種七層深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其中包括一個(gè)輸入層，四個(gè)稀疏自動(dòng)編碼器層，一個(gè)softmax層[29]和一個(gè)輸出層。該方法的靈敏度為95.13%，特異度為93.33%，準(zhǔn)確度為94.23%。Dou等[30]采用3D CNN檢測(cè)CMBs，敏感度為93.16%，每個(gè)受試者的平均誤報(bào)率為2.74%。ePVS是與年齡相關(guān)的腦小血管結(jié)構(gòu)影像改變，在老年人群中常見[31]。ePVS負(fù)擔(dān)評(píng)分繁瑣且依賴于評(píng)估者。自動(dòng)化評(píng)估有助于促進(jìn)ePVS病理生理學(xué)機(jī)制的研究。Gonzalez-Castro等[32]通過(guò)支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）分類器識(shí)別ePVS負(fù)擔(dān)（≤10或＞10），準(zhǔn)確性可達(dá)到81.16%。Dubost等[33]利用2115例來(lái)自鹿特丹研究的腦部MRI圖像，采用3D CNN的深度學(xué)習(xí)算法進(jìn)行訓(xùn)練，自動(dòng)量化中腦、海馬、基底節(jié)以及半卵圓中心四個(gè)腦區(qū)的ePVS。專家視覺評(píng)分和自動(dòng)評(píng)分之間的一致性良好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）為0.75～0.88。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)和腦血管病診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)

人工智能在影像分析的快速、準(zhǔn)確、可重復(fù)性等方面具有巨大優(yōu)勢(shì)。機(jī)器學(xué)習(xí)已被用于腦血管病的診斷、鑒別診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)。2018年Chilamkurthy等[34]建立了一套深度學(xué)習(xí)算法，旨在自動(dòng)檢測(cè)有頭部外傷或卒中癥狀患者的頭部CT異常，包括顱內(nèi)出血及其出血亞型（腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，腦室內(nèi)，硬膜下，硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔）；顱骨骨折；中線移位和占位效應(yīng)等，該算法可以快速、準(zhǔn)確識(shí)別需要緊急關(guān)注的頭部CT異常，準(zhǔn)確性在90%以上。在另一項(xiàng)研究中，Titano等[35]利用3D CNN從37 236例頭部CT圖像中自動(dòng)學(xué)習(xí)疾病影像特征，并在模擬臨床環(huán)境的隨機(jī)、雙盲、前瞻性試驗(yàn)中測(cè)試，結(jié)果顯示3D CNN檢測(cè)急性神經(jīng)系統(tǒng)事件速度比放射科醫(yī)生快了150倍，證實(shí)了人工智能技術(shù)在急診分診流程上具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

可解釋性是限制深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)在臨床中應(yīng)用的主要因素之一。Lee等[36]通過(guò)深度學(xué)習(xí)算法研發(fā)了一個(gè)具有可解釋性的腦出血自動(dòng)診斷系統(tǒng)，提供注意力圖（attention map）和預(yù)測(cè)依據(jù)圖，以增強(qiáng)可解釋性，結(jié)合模仿放射科醫(yī)生工作流程的迭代過(guò)程。通過(guò)CT檢測(cè)急性顱內(nèi)出血并分類為五種亞型（即腦實(shí)質(zhì)內(nèi)、腦室內(nèi)、硬膜下、硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔）。該系統(tǒng)在兩個(gè)獨(dú)立的測(cè)試數(shù)據(jù)集中實(shí)現(xiàn)了與放射科專家相似的性能，在200例的測(cè)試集中敏感度為98%，特異度為95%，在另一個(gè)196例的測(cè)試集中敏感度為92%，特異度為95%。該系統(tǒng)促進(jìn)了針對(duì)臨床應(yīng)用的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)的開發(fā)，并促進(jìn)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

在對(duì)腦血管病的預(yù)后預(yù)測(cè)方面，Liu等[37]使用SVM預(yù)測(cè)自發(fā)性腦出血的血腫擴(kuò)大，敏感度為81.3%，特異度為84.8%，準(zhǔn)確度為83.3%，ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.89。Wang等[38]驗(yàn)證了基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建模型以預(yù)測(cè)自發(fā)性腦出血患者功能結(jié)局（mRS評(píng)分）的可行性，在測(cè)試集中隨機(jī)森林對(duì)功能結(jié)局預(yù)測(cè)性能最佳，預(yù)測(cè)1個(gè)月結(jié)局的準(zhǔn)確度為83.1%，敏感度為77.4%，特異度為86.9%，AUC為0.899；預(yù)測(cè)6個(gè)月結(jié)局的準(zhǔn)確度為83.9%，敏感度為72.5%，特異度為90.6%，AUC為0.917。

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在缺血性卒中患者的長(zhǎng)期預(yù)后預(yù)測(cè)的研究中也同樣取得了進(jìn)展。Heo等[39]使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、邏輯回歸以及隨機(jī)森林三種機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)2604例急性缺血性卒中患者發(fā)病3個(gè)月的mRS評(píng)分進(jìn)行預(yù)測(cè)，并與ASTRAL評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型AUC顯著高于ASTRAL評(píng)分（0.888 vs 0.839，P＜0.001），而隨機(jī)森林（AUC 0.857，P=0.136）、Logistic回歸（AUC 0.849，P=0.413）與ASTRAL評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

此外，功能性MRI也被用作機(jī)器學(xué)習(xí)的輸入特征，以進(jìn)一步預(yù)測(cè)卒中的預(yù)后，如Rehme等[40]利用SVM通過(guò)靜息態(tài)fMRI預(yù)測(cè)手部運(yùn)動(dòng)功能障礙，準(zhǔn)確率可達(dá)到82.6%～87.6%。Siegel等[41]在一個(gè)卒中隊(duì)列中通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)預(yù)測(cè)卒中后多個(gè)功能域損傷，包括注意力、視覺記憶、言語(yǔ)記憶、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)和視覺等，發(fā)現(xiàn)通過(guò)功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）預(yù)測(cè)視覺記憶（病灶=10.9%，F(xiàn)C=36.4%，P=0.015）和語(yǔ)言記憶（病灶=18.7%，F(xiàn)C=41.6%，P=0.007）損傷比通過(guò)梗死病灶部位預(yù)測(cè)更好，而視覺（病灶=49.9%，F(xiàn)C=13.3%，P=0.013）和運(yùn)動(dòng)（病灶=44.8%，F(xiàn)C=23.4%，P=0.009）損傷則通過(guò)梗死病灶部位來(lái)預(yù)測(cè)效果更好。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)和再灌注治療評(píng)估

急性缺血性卒中靜脈溶栓等再灌注治療的獲益及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是臨床中亟待解決的一個(gè)重要問題。通過(guò)DWI-FLAIR不匹配可以識(shí)別發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者[42]。Lee等[43]利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，基于 DWI及FLAIR提取89個(gè)向量特征，建立3種機(jī)器學(xué)習(xí)模型識(shí)別4.5 h靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的患者，與神經(jīng)科醫(yī)師相比有更高的敏感度（邏輯回歸為75.8%，P=0.020；SVM為72.7%，P=0.033；隨機(jī)森林為75.8%，P=0.013），并具有相似的特異度（邏輯回歸為82.6%，P=0.157；SVM為82.6%，P=0.157；隨機(jī)森林為82.6%，P=0.157）。Chung等[44]基于梯度回波（gradient recalled echo，GRE）圖像建立機(jī)器學(xué)習(xí)算法，自動(dòng)快速分析血栓特征，從而輔助血管內(nèi)治療的決策，該算法識(shí)別心房顫動(dòng)所致栓塞的敏感度和特異度分別為0.79和0.63，在五折交叉驗(yàn)證中的準(zhǔn)確度＞75.4%，AUC＞0.87。

2014年Bentley等[45]應(yīng)用SVM的方法研究分析了116例經(jīng)靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者（其中16例出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血），分為訓(xùn)練組（n=106）和測(cè)試組（n=10），將這些患者的腦CT掃描圖像作為輸入，以預(yù)測(cè)癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。這種基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)性能（AUC 0.744，95%CI 0.738～0.748）優(yōu)于傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)方法。Qiu等[46]通過(guò)非增強(qiáng)CT和CTA提取急性缺血性卒中患者血栓特征，包括體素強(qiáng)度分布、血栓長(zhǎng)度和體積以及紋理特征等326個(gè)放射組學(xué)特征，利用線性支持向量機(jī)分類算法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與已知的血栓特征（如長(zhǎng)度，體積和滲透性）相比，通過(guò)CT和CTA提取的血栓放射組學(xué)特征更能預(yù)測(cè)急性近端大血管閉塞的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后血管再通（AUC 0.85±0.03）。2019年，Bacchi等[47]利用深度學(xué)習(xí)方法建立了急性缺血性卒中靜脈溶栓預(yù)后的預(yù)測(cè)模型，結(jié)合CNN和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）對(duì)204例患者的臨床信息及頭顱CT圖像進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，最終模型預(yù)測(cè)90 d mRS評(píng)分的準(zhǔn)確度為0.74，F(xiàn)1分?jǐn)?shù)為0.69，預(yù)測(cè)24 h NIHSS評(píng)分的準(zhǔn)確度為0.71，F(xiàn)1分?jǐn)?shù)為0.74。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)和腦血管病輔助決策工具開發(fā)

基于機(jī)器學(xué)習(xí)尤其是深度學(xué)習(xí)算法的腦血管病應(yīng)用軟件開發(fā)已在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，主要集中在缺血性卒中大血管閉塞以及顱內(nèi)出血的檢測(cè)。近兩年，有數(shù)個(gè)人工智能軟件獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)（表2）。Viz. ai’s Contact是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)計(jì)算機(jī)輔助醫(yī)療軟件，通過(guò)深度學(xué)習(xí)的方法發(fā)現(xiàn)可疑大血管閉塞的患者并通知神經(jīng)血管病專家，從而減少治療時(shí)間的延誤使患者受益[48]。應(yīng)用RAPID軟件作為血管內(nèi)治療的影像篩選工作的有效性在數(shù)個(gè)大型國(guó)際多中心臨床研究中得到了驗(yàn)證。RAPID CTA可以對(duì)腦動(dòng)脈進(jìn)行可視化，識(shí)別大血管閉塞[49]。RAPID ASPECTS基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法自動(dòng)生成標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分，輔助醫(yī)生再灌注治療決策[50]。

表2 獲得FDA批準(zhǔn)的腦血管病人工智能軟件

神經(jīng)影像在腦血管病診療決策中起到關(guān)鍵性作用。機(jī)器學(xué)習(xí)在腦血管病的圖像分割、診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)和輔助決策方面開展了系列研究，但是仍需要進(jìn)一步克服一系列的瓶頸難題。目前的算法研究通常只專注于一種影像標(biāo)志物的分割，尚不能同時(shí)分割不同類別的病灶；研究所用影像數(shù)據(jù)集是高質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化，而臨床實(shí)踐中所采集的影像異質(zhì)性大，存在著諸多噪聲和人為因素影響，因此還需要在臨床應(yīng)用的真實(shí)世界中開展評(píng)估；目前的研究通?；谛∫?guī)模、單掃描參數(shù)的數(shù)據(jù)，算法的魯棒性較差；缺乏公開的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集以驗(yàn)證方法的準(zhǔn)確性?？傊?，通過(guò)醫(yī)工結(jié)合突破這些瓶頸和難關(guān)，相信在不久的將來(lái)，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的腦血管病影像等分析工具將成為血管神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)師一個(gè)高效的得力助手，使腦血管病診治的速度、效能和質(zhì)量得到顯著提升，以期進(jìn)一步改善腦血管病患者結(jié)局。

【點(diǎn)睛】基于機(jī)器學(xué)習(xí)的人工智能技術(shù)將助力腦血管病評(píng)估、診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)和臨床決策，提升醫(yī)生的診療效率，改善腦血管病患者結(jié)局。